/storage/bulas_html/2441-healthcare-e956edf833d8e2258740158baa3e3c4cf63a4db2/-html.html

Monografía de producto

Departamento Médico y Regulatorio

Rifagram®

Rifaximina 550 mg

Comprimidos Recubiertos

Página 1 de 24

Rifagram®

Rifaximina 550 mg

Comprimidos Recubiertos

20 de noviembre de 2017

Monografía de producto

Departamento Médico y Regulatorio

Rifagram®

Rifaximina 550 mg

Comprimidos Recubiertos

Página 2 de 24

1. NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICINAL

Rifagram® (Rifaximina) 550 mg, comprimidos recubiertos.

Nombre químico: (2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-Pentahydroxy-
27-methoxy-2,4,11,16,20,22,24,26-octamethyl-2,7-(epoxypentadeca[1,11,13]trienimino)benzofuro[
4,5-e]pyrido[1,2-a]benzimidazole-1,15(2H)-dione 25-acetate.
Peso molecular: 785.9
Fórmula química: C43H51N3O11
Código ATC: A07AA11; D06AX11
Número CAS: 80621-81-4
Estructura molecular:

2.  CATEGORÍA FARMACOLÓGICA
Antibiótico  de  la  familia  de  las  rifamicinas.  Antiinfeccioso  intestinal  de  acción  exclusivamente
intraluminal.

3.  COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto contiene:

Rifaximina………………………………550 mg
Excipientes*…………………………….c.s.p.
*Núcleo:  celulosa  microcristalina,  almidón  glicolato  de  sodio,  dióxido  de  silicio  coloidal,  talco,
behenato de glicerilo. Recubrimiento: opadry blanco 200f, óxido de hierro amarrillo (CI:77492), óxido
de hierro rojo (CI:77491). Componentes volátiles del recubrimiento: alcohol etílico (se evapora), agua
purificada (se evapora).
4.  FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos.

Monografía de producto

Departamento Médico y Regulatorio

Rifagram®

Rifaximina 550 mg

Comprimidos Recubiertos

Página 3 de 24

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS E INDICACIONES

Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes al fármaco y mantener la efectividad de
RIFAGRAM®

y de otros fármacos antibacterianos, el uso de RIFAGRAM® debe ser reservado para

tratar o prevenir únicamente infecciones para las cuales se ha comprobado o existe una alta
sospecha  de  que  son  causadas  por  bacterias  susceptibles  a  este  medicamento.  Cuando
estuviere  disponible  información  sobre  cultivos  y  susceptibilidad,  la  misma  debe  ser
considerada  para  seleccionar  o  modificar  la  terapia  antibacteriana.  En  ausencia  de  esta
información,  la  epidemiología  y  los  patrones  de  susceptibilidad  pueden  contribuir  a  la
selección empírica de la terapia.

5.1

Encefalopatía Hepática

El  RIFAGRAM®  está  indicado  para  la  reducción  en  riesgo  de  la  encefalopatía  hepática  (EH)
recurrente  en  adultos.  En  los  ensayos  de  Rifaximina  para  Encefalopatía  Hepática,  el  91%  de  los
pacientes  estaba  utilizando  la  lactulosa  concomitantemente.  Las  diferencias  en  el  efecto  del
tratamiento en aquellos pacientes que no utilizaban la lactulosa concomitantemente no pudieron
ser evaluados.
La  Rifaximina  no  ha  sido  estudiada  en  pacientes  con  puntaje  MELD  >25  (modelo  para
Enfermedad Hepática Terminal), y solamente el 8.6% de los pacientes en el ensayo controlado
tuvo  puntaje  MELD  superior  a  19.  Hay  una  mayor  exposición  sistémica  en  pacientes  con
disfunción hepática más severa [ver Advertencias y Precauciones, Uso en poblaciones específicas,
Farmacología Clínica].

5.2

Síndrome de Intestino Irritable con Diarrea

El RIFAGRAM® está indicado para el tratamiento del síndrome de intestino irritable con diarrea (SII-
D) en adultos.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

6.1

Dosis para Encefalopatía Hepática

La dosis recomendada de RIFAGRAM® es de un comprimido recubierto de 550 mg tomada por vía
oral dos veces al día.

6.2

Dosis para Síndrome de Intestino Irritable con Diarrea

La dosis recomendada de RIFAGRAM® es de un comprimido recubierto de 550 mg tomada por
vía oral tres veces al día por 14 días. Los pacientes que experimentan recurrencia de los
síntomas pueden ser tratados nuevamente hasta 2 veces con el mismo régimen de
dosificación.

6.3

Administración

RIFAGRAM®

puede ser tomado con o sin comida [ver Farmacología Clínica].

Monografía de producto

Departamento Médico y Regulatorio

Rifagram®

Rifaximina 550 mg

Comprimidos Recubiertos

Página 4 de 24

FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y POTENCIAS

RIFAGRAM®

es un comprimido biconvexo de color rosa y se encuentra disponible en las siguientes

potencias:

• 550 mg – comprimido ovalado con el grabado “rfx” en una de sus caras.

CONTRAINDICACIONES

acientes con hipersensibilidad a la rifaximina, a cualquiera de los agentes antimicrobianos

con rifamicina, o a cualquiera de los componentes del RIFAGRAM®. Las reacciones de
hipersensibilidad han incluido dermatitis exfoliativa, edema angioneurótico, y anafilaxis [ver
Reacciones Adversas].

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

9.1

Diarrea Asociada a Clostridium difficile

La diarrea asociada a Clostridium difficile (CDAD) ha sido reportada con el uso de casi todos los
agentes antimicrobianos, incluyendo el RIFAXIMINA, y puede variar en cuanto a su severidad
desde una diarrea leve hasta una colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos
altera la flora normal del colon lo cual puede conducir a un crecimiento excesivo de C. difficile.

El C. difficile produce toxinas A y B que contribuyen al desarrollo de CDAD. Las cepas de C.

difficile productoras de hipertoxinas causan un aumento en la morbilidad y mortalidad, ya que
estas infecciones pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y pueden requerir una
colectomía.  CDAD  debe  ser  considerada  en  todos  los  pacientes  que  presentan  diarrea
posterior  al  uso  de  antibióticos.  Un  historial  médico  cuidadoso  es  necesario  ya  que  se  ha
reportado  que  la  CDAD  ocurre  cerca  de  2  meses después  de  la  administración  de  agentes
antimicrobianos.

Si se sospecha de CDAD o si es confirmada, el uso continuo de antibióticos no dirigido contra
C. difficile puede requerir el ser descontinuado. Debe instituirse un manejo apropiado de
fluidos y electrolitos, suplementos de proteína, tratamiento antibiótico del C. difficile, y
evaluación quirúrgica como está clínicamente indicado.

9.2

Insuficiencia Hepática Severa (Child-Pugh Clase C)

Hay una mayor exposición sistemática en pacientes con falla hepática severa. Los ensayos
clínicos fueron limitados a pacientes con puntaje MELD < 25. Por lo tanto, debe haber
precaución al administrar RIFAXIMINA a pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-
Pugh Clase C) [ver Uso en Poblaciones Específicas, Estudios Clínicos].

9.3

Uso concomitante con Inhibidores de la P-Glicoproteína

La administración concomitante de fármacos que son inhibidores de la P-Glicoproteína con

Monografía de producto

Departamento Médico y Regulatorio

Rifagram®

Rifaximina 550 mg

Comprimidos Recubiertos

Página 5 de 24

RIFAXIMINA

puede incrementar sustancialmente la exposición sistémica a la rifaximina. Debe

haber precaución cuando se requiere el uso concomitante de RIFAXIMINA y un inhibidor de la
P-Glicoproteína tal como la ciclosporina. En pacientes con insuficiencia hepática, un potencial
efecto aditivo de metabolismo reducido e inhibidores de la P-Glicoproteína concomitantes
pueden incrementar aún más la exposición sistémica a la rifaximina [ver Interacciones entre
Fármacos, Farmacocinética

REACCIONES ADVERSAS

10.1

Experiencia de los Estudios Clínicos

Debido a que los ensayos clínicos son conducidos bajo condiciones ampliamente variables, el
índice de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no puede ser
comparado directamente con el índice en los ensayos de otro fármaco y pueden no reflejar
los índices observados en la práctica.

Encefalopatía Hepática

Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición a RIFAXIMINA en 348 pacientes,
incluidos 265 expuestos durante 6 meses y 202 expuestos durante más de un año (la exposición
promedio fue de 364 días). La seguridad de RIFAXIMINA 550 mg tomada dos veces al día para
reducir el riesgo de recurrencia de encefalopatía hepática manifiesta en pacientes adultos se
evaluó en un ensayo clínico controlado con placebo de 6 meses (n = 140) y en un estudio de
seguimiento a largo plazo (n = 280). La población estudiada tenía una edad media de 56 (rango:
21 a 82) años; aproximadamente el 20% de los pacientes tenía ≥ 65 años, el 61% eran hombres,
el 86% eran blancos y el 4% eran negros. El 91% de los pacientes en el ensayo estaba tomando
lactulosa de forma concomitante. Las reacciones adversas más comunes que ocurrieron con
una incidencia ≥ 5% y con una incidencia más alta en sujetos tratados con RIFAXIMINA que en el
grupo placebo en el ensayo de 6 meses se proporcionan en la Tabla 1.

Monografía de producto

Departamento Médico y Regulatorio

Rifagram®

Rifaximina 550 mg

Comprimidos Recubiertos

Página 6 de 24

Tabla 1: Reacciones Adversas más comunes1 en el ensayo de Encefalopatía Hepática

Número (%) de Pacientes

Término Preferido en MedDRA

RIFAXIMINA Comprimidos

550 mg 2 veces al día

n=140

Placebo

n=159

Edema Periférico

21 (15%)

13 (8%)

Náusea

20 (14%)

21 (13%)

Mareos

18 (13%)

13 (8%)

Fatiga

17 (12%)

18 (11%)

Ascitis

16 (11%)

15 (9%)

Espasmos Musculares

13 (9%)

11 (7%)

Prurito

13 (9%)

10 (6%)

Dolor Abdominal

12 (9%)

13 (8%)

Anemia

11 (8%)

6 (4%)

Depresión

10 (7%)

8 (5%)

Nasofaringitis

10 (7%)

10 (6%)

Dolor Abdominal Superior

9 (6%)

8 (5%)

Artralgia

9 (6%)

4 (3%)

Disnea

9 (6%)

7 (4%)

Pirexia

9 (6%)

5 (3%)

Rash

7 (5%)

6 (4%)

1. Reportadas en > 5% de los pacientes que recibieron RIFAXIMINA y con una incidencia mayor que el
placebo.

Síndrome del Intestino Irritable con Diarrea

La seguridad de RIFAXIMINA para el tratamiento de SII-D se evaluó en 3 estudios controlados
con placebo en los que 952 pacientes fueron aleatorizados a RIFAXIMINA 550 mg tres veces al
día durante 14 días. En los 3 estudios, el 96% de los pacientes recibió al menos 14 días de
tratamiento con RIFAXIMINA. En los ensayos 1 y 2, 624 pacientes recibieron solo un
tratamiento de 14 días. El ensayo 3 evaluó la seguridad de RIFAXIMINA en 328 pacientes que
recibieron un tratamiento abierto y 2 tratamientos repetidos a doble ciego de 14 días cada
uno durante un período de hasta 46 semanas. La población combinada estudiada tenía una
edad media de 47 (rango: 18 a 88) años, de los cuales aproximadamente el 11% de los
pacientes tenía > 65 años, el 72% eran mujeres, el 88% eran blancos, el 9% eran negros y el
12% Hispano.
La reacción adversa que ocurrió a una frecuencia > 2% en pacientes tratados con RIFAXIMINA
a una tasa mayor que el placebo en los ensayos 1 y 2 para SII-D fue:

Monografía de producto

Departamento Médico y Regulatorio

Rifagram®

Rifaximina 550 mg

Comprimidos Recubiertos

Página 7 de 24

• Náusea (3% RIFAXIMINA, 2% placebo)

Las reacciones adversas que ocurrieron a una frecuencia > 2% en pacientes tratados con
RIFAXIMINA (n = 328) a una tasa mayor que el placebo (n = 308) en el ensayo 3 para SII-D
durante la fase de tratamiento a doble ciego fueron:

• ALT incrementada (RIFAXIMINA 2%, placebo 1%)
• Náusea (RIFAXIMINA 2%, placebo 1%)

Reacciones Adversas menos comunes

Las siguientes reacciones adversas, presentadas por el sistema corporal, fueron reportadas
en menos del 2% de los pacientes en los ensayos clínicos de SII-D y en menos del 5% de los
pacientes en los ensayos clínicos de Encefalopatía Hepática:

Desórdenes Hepatobiliares: Colitis por Clostridium

Investigaciones: Incremento de creatina fosfoquinasa en sangre

Desórdenes Musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Mialgia

10.2

Experiencia Post-Comercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación
de RIFAXIMINA. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una
población de tamaño desconocido, no se pueden hacer estimaciones de la frecuencia. Estas
reacciones se han elegido para su inclusión ya sea debido a su gravedad, a la frecuencia de los
reportes o la conexión causal con RIFAXIMINA.

Infecciones e Infestaciones

Se han reportado casos de colitis asociada a C. difficile [ver Advertencias y Precauciones].

General

Se  han  reportado  reacciones  de  hipersensibilidad,  incluyendo  dermatitis  exfoliativa,  rash,
edema angioneurótico  (hinchazón del rostro y la lengua y dificultad para tragar), urticaria,
enrojecimiento,  prurito  y  anafilaxia.  Estos  eventos  ocurrieron  tan  pronto  como  a  los  15
minutos de la administración del medicamento.

INTERACCIONES ENTRE FÁRMACOS

11.1

Efectos de RIFAXIMINA en otros Fármacos

Sustratos de la enzima Citocromo P450

Monografía de producto

Departamento Médico y Regulatorio

Rifagram®

Rifaximina 550 mg

Comprimidos Recubiertos

Página 8 de 24

No se espera que la rifaximina inhiba las isoenzimas 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y
CYP3A4 del citocromo P450 en el uso clínico en base a estudios in vitro [ver Farmacología
Clínica].
Un estudio in vitro ha sugerido que la rifaximina induce el CYP3A4 [ver Farmacología Clínica].
Sin embargo, en pacientes con función hepática normal, no se espera que RIFAXIMINA en el
régimen de dosificación recomendado induzca el CYP3A4. Se desconoce si la rifaximina puede
tener un efecto significativo sobre la farmacocinética de los sustratos concomitantes del
CYP3A4 en pacientes con función hepática reducida que tienen concentraciones elevadas de
rifaximina.

11.2

Efectos de otros fármacos en RIFAXIMINA

Los  estudios  in  vitro  sugirieron  que  la  rifaximina  es  un  sustrato  de  la  P-glucoproteína,
OATP1A2,  OATP1B1  y  OATP1B3.  La  ciclosporina  concomitante,  un  inhibidor  de  la
glicoproteína  P  y  los  OATP,  aumentó  significativamente  la  exposición  sistémica  a  la
rifaximina.

Ciclosporina

La administración concomitante de ciclosporina con RIFAXIMINA dio como resultado un
aumento de 83 veces y de 124 veces en la Cmax media y AUC∞ de la rifaximina en sujetos
sanos. Se desconoce la importancia clínica de este aumento en la exposición sistémica [ver
Advertencias y Precauciones, Farmacología Clínica].

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

12.1

Embarazo

Resumen de Riesgos

No hay datos disponibles sobre el uso de RIFAXIMINA en mujeres embarazadas para informar
sobre cualquier riesgo asociado al fármaco. Se observaron efectos teratogénicos en estudios
de reproducción animal después de la administración de rifaximina a ratas y conejas preñadas
durante la organogénesis en dosis de aproximadamente 0.9 a 5 veces y 0.7 a 33 veces,
respectivamente, de las dosis recomendadas en humanos de 600 mg a 1650 mg por día. En
conejos, se observaron malformaciones de la columna vertebral, ocular, oral y maxilofacial,
cardíaca y lumbar. Se observaron malformaciones oculares tanto en ratas como en conejos a
dosis que causaron una reducción del aumento de peso corporal materno [ver Datos]. En la
población general de los EE. UU., el riesgo de fondo estimado de los principales defectos de
nacimiento y el aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4% y
del 15 al 20%, respectivamente. Debe informarse a las mujeres embarazadas acerca del riesgo
potencial para el feto.

Datos
Datos en animales

La rifaximina fue teratogénica en ratas a dosis de 150 a 300 mg / kg (aproximadamente 1.3 a

Monografía de producto

Departamento Médico y Regulatorio

Rifagram®

Rifaximina 550 mg

Comprimidos Recubiertos

Página 9 de 24

2.6 veces la dosis recomendada para EH [1100 mg por día], y aproximadamente de 0.9 a 1.8
veces la dosis recomendada para SII-D [1650 mg por día] ajustada para el área de superficie
corporal).
La rifaximina fue teratogénica en conejos a dosis de 62.5 a 1000 mg / kg (aproximadamente
1.1 a 18 veces la dosis recomendada para EH [1100 mg por día], y aproximadamente de 0.7 a
12 veces la dosis recomendada para SII-D [1650 mg por día] ajustada para el área de superficie
corporal). Estos efectos incluyen paladar hendido, agnatia, acortamiento de la mandíbula,
hemorragia, ojos parcialmente abiertos, ojos pequeños, braquignia, osificación incompleta y
vértebras toracolumbares aumentadas.
Un estudio de desarrollo prenatal y postnatal en ratas no mostró evidencia de ningún efecto
adverso sobre el desarrollo pre y postnatal con dosis orales de rifaximina de hasta 300 mg /
kg por día (aproximadamente 2.6 veces la dosis recomendada para EH [1100 mg por día], y
aproximadamente 1.8 veces la dosis recomendada para SII-D [1650 mg por día] ajustada para
el área de superficie corporal).

12.2

Lactancia

Resumen de Riesgos

No hay información con respecto a la presencia de rifaximina en la leche humana, los efectos
de la rifaximina en el lactante alimentado con leche materna o los efectos de la rifaximina en
la producción de leche. El desarrollo y los beneficios para la salud de la lactancia materna
deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de RIFAXIMINA y cualquier
posible efecto adverso sobre el lactante del RIFAXIMINA o de la afección materna subyacente.

12.3

Uso Pediátrico

La seguridad y eficacia de RIFAXIMINA no se ha establecido en pacientes menores de 18
años para EH y SII-D.

12.4

Uso Geriátrico

Del total de pacientes en el estudio clínico de RIFAXIMINA para EH, el 19% de los pacientes tenía
65 años o más, mientras que el 2% tenía 75 o más. En los estudios clínicos de SII-D, el 11% de
los pacientes tenía 65 años o más, mientras que el 2% tenía 75 o más. No se observaron
diferencias globales en seguridad o efectividad entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes
para cualquiera de las indicaciones. Otra experiencia clínica reportada no ha identificado
diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y los más jóvenes, pero no se puede
descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos mayores.

12.5

Insuficiencia Renal

La farmacocinética de la rifaximina en pacientes con daño en la función renal no ha sido
estudiada.

12.6

Insuficiencia Hepática

Después de la administración de RIFAXIMINA 550 mg dos veces al día a pacientes con

Monografía de producto

Departamento Médico y Regulatorio

Rifagram®

Rifaximina 550 mg

Comprimidos Recubiertos

Página 10 de 24

antecedentes de encefalopatía hepática, la exposición sistémica (es decir, AUCτ) de la
rifaximina fue aproximadamente 10, 14 y 21 veces mayor en los pacientes con insuficiencia
hepática leve (Child Pugh Clase A), moderada (Child-Pugh Clase B) y severa (Child-Pugh Clase
C) respectivamente, comparado con aquella en voluntarios saludables. No se recomienda un
ajuste de la dosis porque se presume que la rifaximina actúa localmente. No obstante, se debe
tener precaución cuando se administre RIFAXIMINA a pacientes con insuficiencia hepática
grave [ver Advertencias y Precauciones, Farmacología Clínica, Estudios Clínicos].

SOBREDOSIFICACIÓN

No hay información específica disponible sobre el tratamiento de la sobredosis con
RIFAXIMINA

. En estudios clínicos en dosis superiores a la dosis recomendada (más de 1100 mg

por día para EH o más de 1650 mg por día para SII-D), las reacciones adversas fueron similares
en sujetos que recibieron dosis más altas que la dosis recomendada y el placebo. En caso de
sobredosis, suspenda RIFAXIMINA, trate los síntomas y establezca medidas de soporte según
sea necesario.

14

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

14.1

Mecanismo de Acción

La Rifaximina es un fármaco antibacteriano [ver Farmacología Clínica].

14.2

Farmacocinética

Absorción

En sujetos sanos, el tiempo medio para alcanzar las concentraciones plasmáticas pico de
rifaximina fue de aproximadamente una hora y la Cmax media varió de 2.4 a 4 ng / ml después
de una dosis única y de dosis múltiples de RIFAXIMINA 550 mg.

Encefalopatía Hepática
La exposición media de rifaximina (AUCτ) en pacientes con antecedentes de EH fue
aproximadamente 12 veces mayor que la observada en sujetos sanos. Entre los pacientes con
antecedentes de EH, la media de AUC en pacientes con insuficiencia hepática Child-Pugh Clase
C fue 2 veces mayor que en pacientes con insuficiencia hepática Child-Pugh Clase A [ver
Advertencias y Precauciones y Uso en Poblaciones Específicas].

Síndrome del Intestino Irritable con Diarrea

En pacientes con síndrome de intestino irritable con diarrea (SII-D) tratados con RIFAXIMINA
550 mg tres veces al día durante 14 días, la Tmax media fue de 1 hora y la Cmax media y el
AUC fueron generalmente comparables con los de los sujetos sanos.
Después de dosis múltiples, el AUCtau fue 1,65 veces más alto que el del día 1 en pacientes con
SII-D (Tabla 2).

Tabla 2. Valores promedio de los Parámetros Farmacocinéticos (± DE) de la rifaximina después de la
administración de 550 mg tres veces al día en pacientes con SII-D y en sujetos sanos

Monografía de producto

Departamento Médico y Regulatorio

Rifagram®

Rifaximina 550 mg

Comprimidos Recubiertos

Página 11 de 24

Sujetos Saludables

Pacientes con SII-D

Dosis Única (Día 1) n=12

Dosis Múltiple
(Día 14) n=14

Dosis Única (Día 1) n=24

Dosis

Múltiple

(Día 14)n=24

Cmax (ng/mL)

4.04 (1.51)

2.39 (1.28)

3.49 (1.36)

4.22 (2.66)

Tmax (h)1

0.75 (0.5-2.1)

1.00 (0.5-2.0)

0.78 (0-2)

1.00 (0.5-2)

AUCtau (ng•h/mL)

10.4 (3.47)

9.30 (2.7)

9.69 (4.16)

16.0 (9.59)

Vida media (h)

1.83 (1.38)

5.63 (5.27)

3.14 (1.71)

6.08 (1.68)

Efecto de la comida en Sujetos Saludable

Una comida rica en grasas consumida 30 minutos antes de la dosificación de RIFAXIMINA en
sujetos sanos retrasó el tiempo medio para alcanzar la concentración plasmática máxima de
0,75 a 1,5 horas y aumentó 2 veces la exposición sistémica (AUC) de rifaximina, pero no afectó
significativamente la Cmax.

Distribución

La rifaximina se une moderadamente a las proteínas plasmáticas humanas. In vivo, la
proporción media de unión a proteínas fue del 67,5% en sujetos sanos y del 62% en pacientes
con insuficiencia hepática cuando se administró RIFAXIMINA.

Eliminación

El promedio de vida media de la rifaximina en sujetos sanos en estado estacionario fue de
5,6 horas y de 6 horas en pacientes con SII-D.

Metabolismo:

En un estudio in vitro, la rifaximina fue metabolizada principalmente por el CYP3A4. La
rifaximina representó el 18% de la radioactividad en plasma, lo que sugiere que la rifaximina
absorbida experimenta un metabolismo extenso.

Excreción:

En un estudio de balance de masa, después de la administración de 400 mg de rifaximina-C14
por vía oral a voluntarios sanos, del 96,94% de recuperación total, el 96,62% del fármaco
administrado se recuperó en las heces principalmente como fármaco inalterado y el 0,32% se
recuperó en la orina principalmente como metabolitos con el 0.03% como fármaco inalterado.
La excreción biliar de rifaximina fue sugerida por un estudio separado en el que se detectó la
rifaximina en la bilis después de la colecistectomía en pacientes con mucosa gastrointestinal
intacta.

Poblaciones Específicas

Monografía de producto

Departamento Médico y Regulatorio

Rifagram®

Rifaximina 550 mg

Comprimidos Recubiertos

Página 12 de 24

Insuficiencia Hepática

La exposición sistémica de la rifaximina fue marcadamente elevada en pacientes con

insuficiencia hepática en comparación con sujetos sanos.

Se evaluó la farmacocinética de la rifaximina en pacientes con antecedentes de EH después

de la administración de RIFAXIMINA 550 mg dos veces al día. Los parámetros farmacocinéticos
estuvieron asociados con una alta variabilidad y la exposición media de rifaximina (AUCτ) en
pacientes con antecedentes de EH fue mayor en comparación con la de los sujetos sanos. El
AUCτ medio en pacientes con insuficiencia hepática Child-Pugh Clase A, B y C fue 10, 14 y 21
veces mayor, respectivamente, en comparación con el de los sujetos sanos (Tabla 3).

Tabla 3. Promedio de los Parámetros farmacocinéticos (± DE) de la rifaximina en
estado estacionario en pacientes con antecedentes de Encefalopatía Hepática por
cada clase de Child-Pugh1

Sujetos Sanos

(n=14)

Clase Child-Pugh

A (n=18)

B (n=15)

C (n=6)

AUCtau (ng•h/mL)

12.3 ± 4.8

118 ± 67.8

169 ± 55.7

257 ± 100.2

Cmax (ng/mL)

3.4 ± 1.6

19.5 ± 11.4

25.4 ± 11.9

39.7 ± 13.4

Tmax2 (h)

0.8 (0.5, 4.0)

1 (0.9, 10)

1 (1.0, 4.2)

1 (0, 2)

Estudio Comparativo Cruzado con parámetros farmacocinéticos en sujetos sanos.

Promedio (rango)

Insuficiencia Renal
La farmacocinética de la rifaximina en pacientes con la función renal dañada no ha sido estudiada.

Estudios sobre las Interacciones entre Fármacos

Efecto de otros fármacos en la rifaximina

Un estudio in vitro sugiere que la rifaximina es un sustrato de CYP3A4.

La rifaximina in vitro es un sustrato de la glicoproteína P, OATP1A2, OATP1B1 y OATP1B3.
La rifaximina no es sustrato de la OATP2B1.

Ciclosporina

In vitro, en presencia del inhibidor de la Glucoproteína-P, verapamilo, la proporción de eflujo
de la rifaximina se redujo en más del 50%. En un estudio clínico de interacción de fármacos,
la Cmax media para la rifaximina aumentó 83 veces, de 0,48 a 40,0 ng / ml; la AUC∞ media se
incrementó 124 veces, de 2,54 a 314 ng h / ml después de la administración concomitante de
una dosis única de RIFAXIMINA 550 mg con una dosis única de 600 mg de ciclosporina, un
inhibidor de la Glicoproteína-P [ver Interacciones entre Fármacos].
La ciclosporina también es un inhibidor de la OATP, proteína de resistencia al cáncer de mama
(BCRP) y un inhibidor débil del CYP3A4. Se desconoce la contribución relativa de la inhibición

Monografía de producto

Departamento Médico y Regulatorio

Rifagram®

Rifaximina 550 mg

Comprimidos Recubiertos

Página 13 de 24

de cada transportador por la ciclosporina para aumentar la exposición de la rifaximina.

Efecto de la rifaximina en otros fármacos

En estudios de interacción de fármacos in vitro, los valores de IC50 para la rifaximina fueron >
50 micromolar (~ 60 mcg) para las isoformas CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 y 2E1. El valor
IC50 in vitro de la rifaximina para CYP3A4 fue de 25 micromolar. En base a estudios in vitro, no
se espera una interacción farmacológica clínicamente significativa a través de la inhibición de
1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 por parte de la rifaximina.
El efecto inhibidor de la rifaximina sobre el transporte de la Glicoproteína-P se observó en un
estudio in vitro. El efecto de la rifaximina en el transportador de P-gp no se evaluó in vivo.
En estudios in vitro, la rifaximina a 3 micromolar inhibió la absorción de glucurónido de
estradiol a través de OATP1B1 en un 64% y a través de OATP1B3 en un 70%, mientras que la
absorción de sulfato de estrona a través de OATP1A2 se inhibió en un 40%. Se desconoce el
potencial inhibitorio de la rifaximina en estos transportadores en las concentraciones
clínicamente relevantes.

Midazolam

Cuando se administró por vía oral una dosis única de 2 mg de midazolam después de la
administración de RIFAXIMINA 550 mg tres veces al día durante 7 días y 14 días a sujetos sanos,
el AUC promedio de midazolam fue 3.8% y 8.8% menor, respectivamente, que cuando se
administró midazolam solo. La Cmax media de midazolam fue menor en un 4 a 5% cuando se
administró RIFAXIMINA durante 7-14 días antes de la administración de midazolam. Este grado
de interacción no se considera clínicamente significativo.

Anticonceptivos orales que contienen etinilestradiol y norgestimato

Se realizó un estudio abierto con un anticonceptivo oral en 39 mujeres sanas para determinar
si RIFAXIMINA 550 mg administrado oralmente tres veces al día durante 7 días alteraba la
farmacocinética de una dosis única de un anticonceptivo oral que contiene 0,025 mg de etinil
estradiol (EE) y 0,25 mg de norgestimato (NGM). La Cmax media de EE y NGM fue menor en
un 25% y 13%, después del régimen de RIFAXIMINA de 7 días que cuando el anticonceptivo
oral se administró solo. Los valores medios de AUC de los metabolitos activos de NGM fueron
inferiores en un 7% a aproximadamente un 11%, mientras que el AUC de EE no se alteró en
presencia de rifaximina. Se desconoce la relevancia clínica de las reducciones de Cmax y AUC
en la presencia de rifaximina.

14.3

Microbiología

Mecanismo de Acción

La rifaximina es un derivado semisintético de la rifamicina y actúa uniéndose a la subunidad
beta de la ARN polimerasa dependiente del ADN bacteriano bloqueando uno de los pasos
en la transcripción. Esto da como resultado la inhibición de la síntesis de proteínas

Monografía de producto

Departamento Médico y Regulatorio

Rifagram®

Rifaximina 550 mg

Comprimidos Recubiertos

Página 14 de 24

bacterianas y, en consecuencia, se inhibe el crecimiento de bacterias.

Resistencia al fármaco y Resistencia-Cruzada

La resistencia a la rifaximina es causada principalmente por mutaciones en el gen rpoB. Esto
cambia el sitio de unión en la ARN polimerasa dependiente del ADN y disminuye la afinidad
de unión a la rifaximina, reduciendo así la eficacia. No se ha observado resistencia cruzada
entre la rifaximina y otras clases de antimicrobianos.

Actividad Antibacterial

Se ha demostrado que la rifaximina es activa contra los siguientes patógenos, tanto in vitro
como en estudios clínicos de diarrea infecciosa, tal como se describe en la sección de
Indicaciones.

Escherichia coli (cepas enterotoxigénicas y enteroagregativas)

Pruebas de Sensibilidad

Pruebas de sensibilidad in vitro se han realizado de acuerdo con el Instituto de Normas Clínicas

y de Laboratorio (CLSI de sus siglas en inglés). Sin embargo, no se ha determinado la
correlación entre la prueba de susceptibilidad y el resultado clínico.

TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

16.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

Los schwannomas malignos en el corazón aumentaron significativamente en las ratas macho
Crl: CD® (SD) que recibieron rifaximina por sonda oral durante dos años a 150 a 250 mg / kg
por día (dosis equivalente a 1.3 a 2.2 veces la dosis recomendada de 550 mg dos veces al día
para EH, con base en comparaciones relativas del área de superficie corporal). No hubo
aumento en los tumores en ratones Tg. rasH2 dosificados por vía oral con rifaximina durante
26 semanas a dosis de 150 a 2000 mg / kg por día (dosis equivalente a 0.7 a 9 veces la dosis
diaria recomendada para EH, basada en comparaciones relativas del área de superficie
corporal).

La rifaximina no fue genotóxica en el ensayo de mutación inversa bacteriana, el ensayo de
aberración cromosómica, el ensayo de micronúcleos de médula ósea de rata, el ensayo de
síntesis de ADN no programado en hepatocitos de rata o el ensayo de mutación CHO / HGPRT.
No hubo efecto sobre la fertilidad en ratas machos o hembras después de la administración
de rifaximina en dosis de hasta 300 mg / kg (aproximadamente 2,6 veces la dosis clínica de
1100 mg por día para HE, ajustada para el área de superficie corporal).

ESTUDIOS CLÍNICOS

16.1

Encefalopatía Hepática

Monografía de producto

Departamento Médico y Regulatorio

Rifagram®

Rifaximina 550 mg

Comprimidos Recubiertos

Página 15 de 24

La  eficacia  de  RIFAXIMINA  550  mg  por  vía  oral  dos  veces  al  día  se  evaluó  en  un  estudio
aleatorizado,  controlado  con  placebo,  a  doble  ciego,  multicéntrico  de  6  meses  en  sujetos
adultos de EE. UU., Canadá y Rusia que se definieron como en remisión (Puntuación Conn de
0  o  1)  de  encefalopatía  hepática  (EH).  Los  sujetos  elegibles  tuvieron  ≥  2  episodios  de  EH
asociados con enfermedad hepática crónica en los 6 meses previos.

Un total de 299 sujetos fueron aleatorizados para recibir RIFAXIMINA (n = 140) o placebo (n =
159) en este estudio. Los pacientes tenían una edad media de 56 años (rango, 21-82 años),
81% < 65 años de edad, 61% eran hombres y 86% blancos. Al inicio del estudio, el 67% de los
pacientes  tenía  un  puntaje  de  Conn  de  0  y  el  68%  tenían  un  grado  de  asterixis  de  0.  Los
pacientes  tenían  puntajes  de  MELD  de  <  10  (27%)  o  de  11  a  18  (64%)  al  inicio.  No  se
inscribieron pacientes con una puntuación MELD > 25. El nueve por ciento de los pacientes
eran  Child-Pugh  Clase  C.  La  lactulosa  fue  usada  concomitantemente  por  el  91%  de  los
pacientes  en  cada  arista  de  tratamiento  del  estudio.  Según  el  protocolo  del  estudio,  los
pacientes  fueron  retirados  del  estudio  después  de  experimentar  un  episodio  EH.  Otros
motivos  para  la  descontinuación  temprana  del  estudio  incluyeron:  reacciones  adversas
(RIFAXIMINA 6%, placebo 4%),  solicitud del  paciente para retirarse (RIFAXIMINA  4%,  placebo
6%) y otros (RIFAXIMINA 7%, placebo 5%).

El criterio principal de valoración fue el momento del primer episodio de EH manifiesta. Se
definió un episodio de EH manifiesta como un marcado deterioro de la función neurológica y
un aumento del puntaje de Conn al Grado ≥ 2. En pacientes con un puntaje de Conn inicial de
0, un episodio de EH manifiesta se definió como un aumento en el puntaje de Conn de 1 y
grado de asterixis de 1.

Los  episodios  de  EH  manifiesta  fueron  experimentados  por  31  de  140  sujetos  (22%)  en  el
grupo RIFAXIMINA y por 73 de 159 sujetos (46%) en el grupo placebo durante el período de
tratamiento de 6 meses. La comparación de las estimaciones de Kaplan-Meier de las curvas
sin eventos mostró que RIFAXIMINA redujo significativamente el riesgo de eventos de EH en
un  58%  durante  el  período  de  tratamiento  de  6  meses.  A  continuación,  se  presenta  en  la
Figura  1  la  curva  libre  de  eventos  de  Kaplan-Meier  para  todos  los  sujetos  (n  =  299)  en  el
estudio.

Monografía de producto

Departamento Médico y Regulatorio

Rifagram®

Rifaximina 550 mg

Comprimidos Recubiertos

Página 16 de 24

Figura 1. Curvas Kaplan-Meier sin eventos1 en el estudio EH (Tiempo hasta el
primer episodio de EH hasta 6 meses de tratamiento, día 170) (población ITT)

Nota: los diamantes abiertos y los triángulos abiertos representan sujetos censurados.

Sin eventos se refiere a la no ocurrencia de episodios de EH.

Cuando  los  resultados  fueron  evaluados  por  las  siguientes  características  demográficas  y
basales,  el  efecto  del  tratamiento  de  RIFAXIMINA  550  mg  en  la  reducción  del  riesgo  de
recurrencia de un episodio de EH fue consistente para: sexo, puntaje Conn inicial, duración de
la  remisión  actual  y  diabetes.  Las  diferencias  en  el  efecto  del  tratamiento  no  pudieron
evaluarse  en  las  siguientes  subpoblaciones  debido  al  tamaño  pequeño  de  la  muestra:  no
blanca  (n  =  42),  MELD  inicial  >  19  (n  =  26),  Child-Pugh  Clase  C  (n  =  31)  y  aquellos  sin  uso
concomitante de lactulosa (n = 26).
Las hospitalizaciones relacionadas con EH (hospitalizaciones directamente resultantes de EH,
u hospitalizaciones complicadas por EH) se reportaron para 19 de 140 sujetos (14%) y 36 de
159 sujetos (23%) en los grupos RIFAXIMINA y placebo, respectivamente. La comparación de
las  estimaciones  de  Kaplan-Meier  de  curvas  sin  eventos  mostró  que  RIFAXIMINA  redujo
significativamente el riesgo de hospitalizaciones relacionadas con EH en un 50% durante el
período de tratamiento de 6 meses. La comparación de las estimaciones de Kaplan-Meier de
las curvas sin eventos se muestra en la Figura 2.

Monografía de producto

Departamento Médico y Regulatorio

Rifagram®

Rifaximina 550 mg

Comprimidos Recubiertos

Página 17 de 24

Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier sin eventos1 en el estudio Pivote de EH (Tiempo hasta la primera

hospitalización relacionada con EH hasta los 6 meses de tratamiento, día 170) (población ITT)

Nota: los diamantes abiertos y los triángulos abiertos representan sujetos censurados.

Sin eventos se refiere a la no ocurrencia de hospitalización relacionada a EH.

16.2

Síndrome del Intestino Irritable con Diarrea

La eficacia de RIFAXIMINA para el tratamiento de SII-D se estableció en 3 ensayos controlados,
aleatorizados, multicéntricos, a doble ciego y con placebo en pacientes adultos.

Ensayos 1 y 2 - Diseño

Los primeros dos ensayos, los ensayos 1 y 2 fueron de diseño idéntico. En estos ensayos, un
total de 1258 pacientes que cumplían con los criterios de Roma II para SII * fueron
aleatorizados para recibir RIFAXIMINA 550 mg tres veces al día (n = 624) o placebo (n = 634)
durante 14 días y luego seguidos por un período de 10 semanas sin tratamiento. Los criterios
de Roma II clasifican a los pacientes con SII en 3 subtipos: SII con diarrea predominante (SII-
D), SII con constipación predominante (SII-C) o SII alternante (hábitos intestinales que
alternan entre diarrea y estreñimiento). Los pacientes con SII-D y SII alternante se incluyeron
en los ensayos 1 y 2. El RIFAXIMINA se recomienda para su uso en pacientes con SII-D.

* Criterios de Roma II: al menos 12 semanas, que no necesitan ser consecutivas, en los 12
meses anteriores de malestar o dolor abdominal que tiene dos de tres características: 1.
Aliviado con la defecación; y/o 2. Inicio asociado con un cambio en la frecuencia de las
deposiciones; y/o 3. Inicio asociado con un cambio en la forma (apariencia) de las heces.

Monografía de producto

Departamento Médico y Regulatorio

Rifagram®

Rifaximina 550 mg

Comprimidos Recubiertos

Página 18 de 24

Síntomas que de forma acumulativa respaldan el diagnóstico del síndrome del intestino irritable:

- Frecuencia anormal de evacuación (con fines de investigación "anormal" puede definirse como
más de 3 deposiciones por día y menos de 3 deposiciones por semana); Forma anormal de las
heces (heces grumosas / duras o sueltas / acuosas); Paso anormal de las heces (esfuerzo, urgencia
o sensación de evacuación incompleta); Paso de moco; Hinchazón o sensación de distensión
abdominal.

Ensayo 3 - Diseño

El ensayo 3 evaluó la repetición del tratamiento en adultos con SII-D que cumplían con los criterios
de Roma III** hasta por 46 semanas. Un total de 2579 se inscribieron para recibir RIFAXIMINA
durante 14 días. De 2438 pacientes evaluables, 1074 (44%) respondieron al tratamiento inicial y
se evaluaron durante 22 semanas para respuesta continua o para recurrencia de los síntomas del
SII. Un total de 636 pacientes tuvieron recurrencia de los síntomas y se aleatorizaron a la fase de
doble ciego del estudio. Se programó que estos pacientes recibieran RIFAXIMINA 550 mg tres veces
al día (n = 328) o placebo (n = 308) para repetir dos cursos de tratamiento adicionales de 14 días
separados por 10 semanas. Ver la Figura 3.

Figura 3 Diseño para el Ensayo 3

La población con SII-D de los tres estudios tenía una edad media de 47 (rango: 18 a 88) años,
de los cuales aproximadamente el 11% de los pacientes tenían ≥65 años, el 72% eran mujeres
y el 88% eran blancos.

** Criterios de Roma III: Dolor o molestias abdominales recurrentes (sensación incómoda no

Monografía de producto

Departamento Médico y Regulatorio

Rifagram®

Rifaximina 550 mg

Comprimidos Recubiertos

Página 19 de 24

descrita como dolor) al menos 3 días/mes en los últimos 3 meses asociados con dos o más de
los siguientes: 1. Mejoría con la defecación; 2. Inicio asociado con un cambio en la frecuencia
de las deposiciones; 3. Inicio asociado con un cambio en la forma (apariencia) de las heces.

Ensayos 1 y 2 - Resultados
Los ensayos 1 y 2 incluyeron 1258 pacientes con SII-D (309 RIFAXIMINA, 314 placebo); (315
RIFAXIMINA,  320  placebo).  El  criterio  principal  de  valoración  para  ambos  ensayos  fue  la
proporción de pacientes que lograron un alivio adecuado de los signos y síntomas del SII por
al  menos  2  de  4  semanas  durante  el  mes  siguiente  a  los  14  días  de  tratamiento.  El  alivio
adecuado  se  definió  como  una  respuesta  de  "sí"  a  la  siguiente  pregunta  semanal  de  la
Evaluación  Global  del  Sujeto  (SGA  de  sus  siglas  en  inglés  Subject  Global  Assessment):  "En
relación  a  sus  síntomas  de  SII,  comparado  a  la  forma  en  que  se  sentía  antes  de  comenzar  con  la
medicación del estudio, ¿ha tenido, en los últimos 7 días, un alivio adecuado de sus síntomas de SII?
[Sí/No].”

Un alivio adecuado de los síntomas de SII fue experimentado por más pacientes que

recibieron RIFAXIMINA que por lo que recibieron el placebo durante el mes posterior a las 2
semanas de tratamiento (SGA-SII Resultados semanales: 41% vs. 31%, p = 0.0125; 41% vs.
32%, p = 0.0263 (Ver Tabla 6).

Tabla 6. Alivio adecuado de los síntomas del SII durante el mes posterior a dos semanas de tratamiento.

Criterio

principal de

valoración

Ensayo 1

Ensayo 2

Rifaximina

n=309

n(%)

Placebo

n=314

n (%)

Diferencia en el

tratamiento

(95% CI*)

Rifaximina

n=315

n(%)

Placebo

n=320

n(%)

Diferencia en el

tratamiento

(95% CI*)

Alivio

adecuado

de los

síntomas de

SII**

126 (41)

98 (31)

10%

(2.1%, 17.1%)

128 (41)

103 (32)

(1.0%, 15.9%)

* Intervalo de Confianza

** El valor-p para el criterio principal de valoración del Ensayo l y del Ensayo 2 fue <0.05.

Los ensayos examinaron un criterio de valoración compuesto que definió a los pacientes que
respondieron  al  dolor  abdominal  relacionado  con  SII  y  a  la  medida  de  consistencia  de  las
heces. Los pacientes respondieron mensualmente si cumplían los siguientes dos criterios:
• experimentó una disminución ≥ 30% desde el inicio en el dolor abdominal por ≥ 2 semanas
durante el mes siguiente a las 2 semanas de tratamiento
•  tuvo una puntuación semanal de consistencia media de heces <4 (heces blandas) por ≥ 2
semanas durante el mes siguiente a las 2 semanas de tratamiento.

Más  pacientes  que  recibieron  Rfaximina  respondieron  mensualmente  al  dolor  abdominal  y
consistencia de las heces en los Ensayos 1 y 2. (ver Tabla 7)

Monografía de producto

Departamento Médico y Regulatorio

Rifagram®

Rifaximina 550 mg

Comprimidos Recubiertos

Página 20 de 24

Tabla 7. Tasas de respuesta de eficacia en el Ensayo 1 y 2 durante el mes posterior a las
dos semanas de tratamiento.

Criterio

principal de

valoración

Ensayo 1

Ensayo 2

Rifaximina

n=309

n(%)

Placebo

n=314

n(%)

Diferencia en el

Tratamiento

(95% CI*)

Rifaximina

n=315

n(%)

Placebo

n=320

n(%)

Diferencia en el

Tratamiento

(95% CI*)

Respuesta al
dolor
abdominal y
consistencia
de

las

heces**

144 (47)

121 (39)

(0.3%, 15.9%)

147 (47)

116 (36)

11%

(2.7%, 18.0%)

Respuesta al
dolor
abdominal

159 (51)

132 (42)

(1.8%, 17.5%)

165 (52)

138 (43)

(1.5%, 17.0%)

Respuesta a
la
Consistencia
de las heces

244 (79)

212 (68)

11%

(4.4%, 18.2%)

233 (74)

206 (64)

10%

(2.3%, 16.7%)

* Intervalo de Confianza

** El valor-p para el criterio de valoración compuesto en el Ensayo1 y 2 fue <0.05 y <0.01, respectivamente.

Ensayo 3 - Resultados

En el Ensayo 3, se programó que 2579 pacientes recibieran un ciclo inicial de 14 días de
Rifaximina

en un modelo abierto seguido de 4 semanas de seguimiento sin tratamiento. Al final

del período de seguimiento, los pacientes fueron evaluados por la respuesta al tratamiento.
Se consideró que los pacientes respondieron si lograron los dos siguientes:

• • ≥ 30% de mejoría desde el inicio en el puntaje promedio semanal de dolor abdominal

basado en la pregunta diaria: "En cuanto a sus síntomas específicos de SII de dolor
abdominal, en una escala de 0-10, ¿cuál fue su peor dolor abdominal relacionado con
SII durante las últimas 24 horas? 'Cero' significa que no tiene dolor en absoluto; 'Diez'
significa el peor dolor posible que puedes imaginar ".

• • al menos una reducción del 50% en el número de días en una semana con una

consistencia fecal diaria de tipo 6 o 7 según la Escala de Heces de Bristol (Bristol Stool
Scale) en comparación con el inicio, donde 6 = piezas esponjosas con bordes
irregulares, heces blandas; 7 = heces acuosas, sin piezas sólidas; completamente
líquido.

Posteriormente se hizo un seguimiento de los pacientes que respondieron por la recurrencia
de sus síntomas relacionados con el SII de dolor abdominal o la consistencia blanda/acuosa
de las heces hasta por 20 semanas sin tratamiento.

Cuando los pacientes experimentaron la recurrencia de sus síntomas de dolor abdominal o

Monografía de producto

Departamento Médico y Regulatorio

Rifagram®

Rifaximina 550 mg

Comprimidos Recubiertos

Página 21 de 24

consistencia de heces blanda / acuosa por 3 semanas de un período de 4 semanas continuas,
se asignaron al azar a la fase de tratamiento repetido a doble ciego, controlado, con placebo.
De 1074 pacientes que respondieron a RIFAXIMINA en el modelo abierto, 382 experimentaron
un período de inactividad o disminución de los síntomas que no requirió tratamiento repetido
para el momento de descontinuación, incluidos los pacientes que completaron las 22 semanas
después del tratamiento inicial con RIFAXIMINA. Ver la Figura 3

En  general,  1257  de  2579  pacientes  (49%)  no  respondieron  en  la  fase  abierta  y  acorde  al
protocolo  del  estudio  fueron  retirados  del  mismo.  Otros  motivos  para  la  interrupción
incluyen:  solicitud  del  paciente  (5%),  pérdida  del  paciente  durante  el  seguimiento  (4%),
reacción adversa (3%) y otros (0,8%).

Hubo 1074 (44%) de 2438 pacientes evaluables que respondieron al tratamiento inicial con

mejoría en el dolor abdominal y la consistencia de las heces. La tasa de respuesta para cada
síntoma de SII durante la fase abierta del ensayo 3 es similar a las tasas observadas en los
ensayos 1 y 2 (ver Tabla 7). Un total de 636 pacientes tuvieron posteriormente signos y
recurrencia de síntomas y se aleatorizaron a la fase de tratamiento repetido. El tiempo
promedio de recurrencia para los pacientes que experimentaron una respuesta inicial durante
la fase abierta con RIFAXIMINA fue de 10 semanas (rango de 6 a 24 semanas).

Los grupos de tratamiento con RIFAXIMINA y placebo tuvieron puntajes de síntomas de SII

iniciales similares en el momento de la recurrencia y aleatorización a la fase de doble ciego,
pero los puntajes de síntomas fueron menos severos que al inicio del estudio en la fase
abierta.

Se consideró que los pacientes tenían signos y síntomas recurrentes según los siguientes

criterios:  retorno  de  dolor  abdominal  o  falta  de  consistencia  de  las  heces  por  al  menos  3
semanas durante un período de seguimiento de 4 semanas. El criterio principal de valoración
en la porción a doble ciego controlada por placebo del ensayo fue la proporción de pacientes
que respondieron al tratamiento repetido tanto para el dolor abdominal relacionado con el
SII  como  para  la  consistencia  de  las  heces,  como  se  definió  anteriormente,  durante  las  4
semanas posteriores al primer tratamiento repetido con  RIFAXIMINA. El análisis primario se
realizó utilizando el método de “análisis del peor caso” en el que los pacientes con < 4 días de
ingresos diarios en una semana determinada se consideran como que no responden durante
esa semana.

Más pacientes que recibieron RIFAXIMINA respondieron mensualmente al dolor abdominal y

consistencia de las heces en el análisis primario del Ensayo 3. (ver Tabla 8)

Tabla 8. Tasas de respuesta de eficacia en el Ensayo 3 en una semana dada por al menos 2
semanas durante las semanas 3 a 6 de la fase de tratamiento repetido a doble ciego

Monografía de producto

Departamento Médico y Regulatorio

Rifagram®

Rifaximina 550 mg

Comprimidos Recubiertos

Página 22 de 24

Placebo

(n=308)

n (%)

Rifaximina

(n=328)

n (%)

Diferencia en el

tratamiento

(95% CI*)

Respuesta Combinada a**:
Dolor abdominal y Consistencia de las
heces***

97 (31)

125 (38)

(0.9%, 16.9%)

Dolor Abdominal
(> 30% reducción en el dolor abdominal)

130 (42)

166 (51)

(1.6%, 17.0%)

Consistencia de las heces
(> 50% reducción en días/semana con
heces blandas y acuosas) desde el inicio

154 (50)

170 (52)

(-4.7%, 11.0%)

* Los intervalos de confianza se derivaron del ajuste de la prueba de CMH para el centro y el tiempo
para la recurrencia de los pacientes durante la fase de mantenimiento.

** Variable principal de evaluación.
*** Los sujetos respondieron al dolor abdominal relacionado con el SII y a la consistencia de las
heces si respondieron semanalmente al dolor abdominal asociado al SII y a la consistencia de las
heces en una semana determinada por al menos 2 semanas durante las semanas 3 a 6 en la fase
de primera repetición del tratamiento a doble ciego. La respuesta semanal al dolor abdominal
relacionado al SII se definió como una mejoría del 30% o más desde el inicio en el puntaje promedio
semanal de dolor. La respuesta semanal a la consistencia de las deposiciones se definió como una
reducción del 50% o más en el número de días en una semana con consistencia de heces del tipo
6 o 7 en comparación con el valor inicial. El valor-p para esta variable compuesta fue < 0.05.

Treinta y seis de 308 (11.7%) de los pacientes con placebo y 56 de 328 (17.1%) de los pacientes
tratados con RIFAXIMINA respondieron al primer tratamiento repetido y no tuvieron
recurrencia de signos y síntomas durante el período de seguimiento sin tratamiento (10
semanas después del primer tratamiento repetido). La diferencia de la tasa de respuesta fue
del 5,4% con un intervalo de confianza del 95% (1,2% a 11,6%).

PRESENTACIONES/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN
Blíster por 7 comprimidos recubiertos
Blíster por 14 comprimidos recubiertos.
Caja por 42 comprimidos recubiertos.
Caja por 14 comprimido recubiertos.

Almacenamiento
Mantener a una temperatura no mayor a 30°C.
Todo medicamento debe conservarse lejos del alcance de los niños.

REFERENCIAS

• FDA Prescribing Information for Xifaxan® Salix Pharmaceuticals. Consultada en:

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/022554lbl.pdf

• Agencia Española del Medicamento. Fichas técnicas consultadas en:

https://www.aemps.gob.es/cima/dochtml/ft/77627/FichaTecnica_77627.html y en
https://www.aemps.gob.es/cima/dochtml/ft/77626/FichaTecnica_77626.html

• Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow

Monografía de producto

Departamento Médico y Regulatorio

Rifagram®

Rifaximina 550 mg

Comprimidos Recubiertos

Página 23 de 24

Aerobically; Approved Standard Ninth Edition. CLSI document M07-A9. Wayne, PA:
Clinical and Laboratory Standards Institute, 2012.

• Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved

Standard Eighth Edition. CLSI document M11-A8. Wayne, PA: Clinical and
Laboratory Standards Institute, 2012.

• Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-Fourth

Informational Supplement. CLSI document M100-S2. Wayne, PA: Clinical and Laboratory
Standards Institute, 2014.

INFORAMCIÓN PARA PACIENTES

Diarrea persistente

Diarrea asociada a Clostridium difficile

La Diarrea Asociada a Clostridium difficile (CDAD) ha sido reportada con el uso de casi todos
los agentes antibacterianos, incluyendo RIFAXIMINA, y puede variar en severidad desde diarrea
leve hasta colitis fatal. El tratamiento con antibióticos altera la flora normal del colon lo que
puede conducir a C. difficile. Los pacientes pueden desarrollar heces acuosas y con sangre
(con o sin calambres estomacales y fiebre) incluso tan tarde como dos o más meses después
de haber tomado la última dosis del antibiótico. Si la diarrea ocurre después de la terapia o no
mejora o empeora durante la terapia, recomendar a los pacientes que se comuniquen con un
médico lo antes posible. [ver Advertencias y Precauciones]

Administración con comida

Informar al paciente que RIFAXIMINA puede ser tomado con o sin comida.

Resistencia Antibacteriana

Aconsejar a los pacientes que  los medicamentos antibacterianos, incluido  RIFAXIMINA, solo
deben  usarse  para  tratar  infecciones  bacterianas.  No  tratan  las  infecciones  virales  (por
ejemplo,  el  resfriado  común).  Cuando  se  prescribe  RIFAXIMINA  para  tratar  una  infección
bacteriana, a los pacientes se les debe decir que, aunque es común sentirse mejor al principio
de la terapia, la medicación debe tomarse exactamente como se indica. Saltarse las dosis o no
completar todo el tratamiento puede (1) disminuir la efectividad del tratamiento inmediato y
(2) aumentar la probabilidad de que las bacterias desarrollen resistencia y no sean tratables
con RIFAXIMINA u otros medicamentos antibacterianos en el futuro.

Insuficiencia Hepática Severa

Informar a los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C) que existe un
aumento en la exposición sistémica a RIFAXIMINA [ver Advertencias y Precauciones].