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Monografía de producto

Departamento Médico y Regulatorio

Co-Acepress

Irbesartán 150mg-Hidroclorotiazida 12.5mg

Irbesartán, 300mg-Hidroclorotiazida 12.5mg

1.  NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICINAL

Co-Acepress Irbesartán 150mg-Hidroclorotiazida 12.5mg
Co-Acepress Irbesartán 300mg-Hidroclorotiazida 12.5mg

Irbesartán

Peso molecular: 428.54 g/mol
Fórmula química:  C25H28N6O
Código ATC:  C09DA04
Número CAS: 138402-11-6
Estructura molecular:

Hidroclorotiazida

Peso molecular:  297.742 g/mol
Fórmula química:  C7H8N3ClO4S2
Código ATC:  C03AA03
Número CAS:  58-93-5
Estructura molecular:

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        CATEGORÍA FARMACOLÓGICA
Antihipertensivo, antagonista de los receptores de angiotensina II y diurético

2.  COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada tableta recubierta de Co-Acepress Irbesartán 150mg-hidroclorotiazida 12.5mg contiene:
Irbesartán ............................... 150 mg
Hidroclorotiazida……………… 12.5mg
Excipientes… ........................... c.s.p.


Cada tableta recubierta de Co-Acepress Irbesartán 300mg-hidroclorotiazida 12.5mg contiene:
Irbesartán ............................... 300 mg
Hidroclorotiazida………………12.5mg
Excipientes… ........................... c.s.p.

3.  FORMA FARMACÉUTICA

Tabletas recubiertas.

4.  CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

4.1.

Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial.
Esta combinación a dosis fijas está indicada en pacientes adultos cuya presión arterial no se

controla adecuadamente con irbesartán o hidroclorotiazida en monoterapia

4.2.

Dosis y método de administración

Vía de administración: oral

Irbesartán/hidroclorotiazida puede administrarse una vez al día, con o sin alimentos.
Puede ser recomendable el ajuste de dosis mediante el empleo de los componentes

individuales (irbesartán e hidroclorotiazida).

Se puede considerar el cambio directo de la monoterapia a las combinaciones fijas, cuando

desde el punto de vista clínico se considere apropiado:

• Irbesartán/hidroclorotiazida 150 mg/12,5 mg puede administrarse en pacientes cuya presión

arterial no se controle adecuadamente con hidroclorotiazida o irbesartán 150 mg en monoterapia.

• Irbesartán/hidroclorotiazida 300 mg/12,5 mg puede administrarse en pacientes cuya presión

arterial no se controla adecuadamente con irbesartán 300 mg o con Irbesartán/hidroclorotiazida
150 mg/12,5 mg.

• Irbesartán/hidroclorotiazida 300 mg/25 mg puede administrarse en pacientes cuya presión

arterial no se controla adecuadamente con Irbesartán/hidroclorotiazida 300 mg/12,5 mg.

No se recomienda administrar dosis superiores a 300 mg de irbesartán/25 mg de

hidroclorotiazida una vez al día. Cuando sea necesario, irbesartán/hidroclorotiazida puede
administrarse junto con otro medicamento antihipertensivo (ver secciones 4.3, 4.4, 4.5 y 5.1).

Poblaciones especiales

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Insuficiencia renal: en pacientes con deterioro grave de la función renal (aclaramiento de

creatinina < 30 ml/min) no se recomienda utilizar irbesartán/hidroclorotiazida, debido al
componente hidroclorotiazida. En esta población de pacientes es preferible administrar diuréticos
del asa en lugar de diuréticos tiazídicos. No es preciso realizar un ajuste de dosis en aquellos
pacientes con insuficiencia renal cuyo aclaramiento de creatinina sea ≥ 30 ml/min (ver secciones
4.3 y 4.4).

Insuficiencia hepática: irbesartán/hidroclorotiazida no está indicado en pacientes con

insuficiencia hepática grave. Las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con
alteración de la función hepática. No es necesario realizar un ajuste de dosis de
irbesartán/hidroclorotiazida en pacientes con alteración de la función hepática de leve a moderada
(ver sección 4.3).

Personas de edad avanzada: no es necesario realizar un ajuste de dosis de

irbesartán/hidroclorotiazida en pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica: irbesartán/hidroclorotiazida no está recomendado para uso en niños y

adolescentes debido a que su seguridad y eficacia no han sido establecidas. No hay datos
disponibles.

4.3.

Contraindicaciones

- Hipersensibilidad a los principios activos o a otros fármacos derivados de la sulfonamida (la

hidroclorotiazida es un fármaco derivado de la sulfonamida)

-  Segundo y tercer trimestres de embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6)
-  Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min)
-  Hipopotasemia refractaria, hipercalcemia
-  Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y colestasis
-  El uso concomitante de irbesartán/hidroclorotiazida con medicamentos con aliskirén está

contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2)
(ver secciones 4.5 y 5.1).

4.4.

Advertencias especiales y precauciones para el empleo

Hipotensión

- Pacientes con depleción de volumen: en raras ocasiones se ha

relacionado irbesartán/hidroclorotiazida con hipotensión sintomática en pacientes hipertensos
sin otros factores de riesgo para la hipotensión. Puede observarse hipotensión sintomática en
pacientes con depleción de sal y/o volumen por tratamientos prolongados con diuréticos, dietas
restrictivas en sal, diarrea o vómitos. Estas situaciones deben corregir se antes de iniciar el
tratamiento con irbesartán/hidroclorotiazida.

Estenosis de la arteria renal - Hipertensión renovascular: existe un mayor riesgo de

hipotensión grave e insuficiencia renal, cuando los pacientes que presentan estenosis bilateral de
la arteria renal o estenosis de la arteria renal en riñón único funcionante se tratan con inhibidores
de la enzima de conversión de la angiotensina o con antagonistas de los receptores de la
angiotensina-II. Aunque esto no se ha descrito con irbesartán/hidroclorotiazida, puede preverse un
efecto similar.

Insuficiencia renal y trasplante renal: cuando se utiliza irbesartán/hidroclorotiazida en

pacientes con insuficiencia renal, se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos
de potasio, creatinina y ácido úrico. No existe experiencia con la administración de
irbesartán/hidroclorotiazida en pacientes recientemente sometidos a trasplante renal.
Irbesartán/hidroclorotiazida no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave
(aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección 4.3). En pacientes con deterioro de la función
renal puede producirse uremia asociada a la utilización de diuréticos tiazídicos. No es necesario
realizar ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal cuyo aclaramiento de creatinina sea

≥

30 ml/min. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de

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creatinina ≥ 30 ml/min pero < 60 ml/min) esta combinación a dosis fija se deberá administrar con
precaución.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA): existe evidencia de que el

uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los
receptores de angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y
disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). En consecuencia, no se
recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén
(ver secciones 4.5 y 5.1).

Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, ésta sólo se debe llevar a cabo bajo

la supervisión de un especialista y sujeta a una monitorización estrecha y frecuente de la función
renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

No se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de

angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía
diabética.

Insuficiencia hepática: las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con deterioro

de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que ligeras alteraciones del equilibrio
hidroelectrolítico podrían precipitar un coma hepático. No existe experiencia clínica con
irbesartán/hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia hepática.

Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva: como sucede con

otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o
mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Aldosteronismo primario: los pacientes con aldosteronismo primario generalmente no

responden al tratamiento con medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición del
sistema renina-angiotensina. Por tanto, no se recomienda el uso de irbesartán/hidroclorotiazida.

Efectos metabólicos y endocrinos: el tratamiento con tiazidas puede modificar la tolerancia a la

glucosa. En pacientes diabéticos pueden ser necesarios ajustes de la dosificación de insulina o de
agentes hipoglucemiantes. Durante la terapia con tiazidas puede manifestarse una diabetes
mellitus latente.

Se ha asociado el tratamiento con diuréticos tiazídicos con incrementos de los niveles de

colesterol y triglicéridos; sin embargo, a la dosis de 12,5 mg de hidroclorotiazida contenida en
irbesartán/hidroclorotiazida, estos efectos no se han observado o han sido mínimos. En algunos
pacientes en tratamiento con tiazidas puede producirse hiperuricemia o precipitarse un ataque de
gota.

Desequilibrio electrolítico: al igual que sucede con cualquier paciente en tratamiento con

diuréticos, deben realizarse determinaciones periódicas de electrolitos séricos a los intervalos
adecuados.

Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden producir desequilibrio hídrico o electrolítico

(hipopotasemia, hiponatremia, y alcalosis hipoclorémica). Son signos que indican un desequilibrio
hidroelectrolítico: sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, adormecimiento, inquietud, dolores
musculares o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones
gastrointestinales como náuseas o vómitos.

Aunque los diuréticos tiazídicos pueden producir hipopotasemia, la terapia concomitante con

irbesartán puede reducir la hipopotasemia inducida por diuréticos. El riesgo de hipopotasemia es
mayor en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes con aumento de la diuresis, en pacientes
que reciben una ingesta oral inadecuada de electrolitos y en pacientes en tratamiento
concomitante con corticosteroides o ACTH. Por el contrario, debido al componente de
irbesartán/hidroclorotiazida, irbesartán, puede aparecer hiperpotasemia, especialmente en
presencia de insuficiencia renal y/o fallo cardiaco, y diabetes mellitus.

En pacientes con riesgo se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de potasio. Debe

realizarse con precaución la administración concomitante de irbesartán/hidroclorotiazida y
diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan
potasio (ver sección 4.5).

No hay evidencia de que irbesartán reduzca o prevenga la hiponatremia inducida por

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diuréticos. En general, el déficit de cloruros es leve y habitualmente no requiere tratamiento.

Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y producir una elevación leve y

transitoria del calcio sérico en ausencia de desequilibrios conocidos del metabolismo del calcio.
Una marcada hipercalcemia puede ser indicativa de hiperparatiroidismo subclínico. Antes de
realizar las pruebas de función paratiroidea debe interrumpirse el tratamiento con tiazidas.

Las tiazidas han demostrado incrementar la excreción urinaria de magnesio, lo que puede dar

lugar a hipomagnesemia.

Litio: no se recomienda la combinación de litio e irbesartán/hidroclorotiazida (ver sección 4.5).

Control del dopaje: la cantidad de hidroclorotiazida que contiene este medicamento puede

ocasionar resultados positivos en el control del dopaje.

Generales: en pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la

actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p.ej.: pacientes con insuficiencia cardíaca
congestiva grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el
tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o con antagonistas de
los receptores de la angiotensina-II que afectan a este sistema se ha asociado con hipotensión
aguda, uremia, oliguria o, en raras ocasiones con insuficiencia renal aguda. Como sucede con
todos los antihipertensivos, el descenso excesivo de la presión arterial en pacientes con
cardiopatía isquémica o enfermedad cardiovascular isquémica puede provocar un infarto de
miocardio o un accidente cerebrovascular. Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad a
hidroclorotiazida en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial, pero son más
probables en pacientes con estos antecedentes.

Durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos, se han observado casos de exacerbación o

activación de lupus eritematoso sistémico.

Se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad con los diuréticos tiazídicos (ver

sección 4.8). Se recomienda interrumpir el tratamiento si se produce una reacción de
fotosensibilidad. Si se considera necesario volver a administrar el diurético, se recomienda
proteger las áreas expuestas al sol o a los rayos UVA artificiales.

Embarazo: No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la

Angiotensina II (ARA II) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el
tratamiento con los ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán
cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido
para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse
inmediatamente el tratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver
secciones 4.3 y 4.6).

Miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado agudo secundario: las sulfonamidas o fármacos

derivados de sulfonamida pueden causar una reacción idiosincrásica, lo que da lugar a miopía
transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Mientras que la hidroclorotiazida es una
sulfonamida, sólo se han notificado casos aislados de glaucoma agudo de ángulo cerrado hasta el
momento con hidroclorotiazida. Los síntomas incluyen la aparición aguda de agudeza visual
disminuida o dolor ocular y por lo general se producen en cuestión de horas a semanas desde el
inicio del tratamiento. Si no se trata el glaucoma agudo de ángulo cerrado puede conducir a la
pérdida permanente de la visión. El tratamiento primario consiste en dejar de ingerir el
medicamento lo más rápidamente posible. Puede ser necesario considerar los tratamientos
médicos o quirúrgicos Prompt si la presión intraocular permanece sin controlar. Los factores de
riesgo para el desarrollo de glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden incluir un histórico de
sulfonamida o alergia a la penicilina (ver sección 4.8).

Cáncer de piel no-melanoma: Se ha observado un aumento del riesgo de cáncer de piel no-

melanoma (CPNM) [carcinoma basocelular (CBC) y carcinoma de células escamosas (CEC)] con
la exposición a dosis acumuladas crecientes de hidroclorotiazida (HCTZ) en dos estudios
epidemiológicos, con base en el Registro Nacional Danés de cáncer. Los efectos

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fotosensibilizantes de la HCTZ podrían actuar como un posible mecanismo del CPNM.

Se informará a los pacientes tratados con HCTZ del riesgo de CPNM y se les indicará que se

revisen de manera periódica la piel en busca de lesiones nuevas y que informen de inmediato
cualquier lesión de la piel sospechosa. Se indicarán a los pacientes las posibles medidas
preventivas, como limitar la exposición a la luz solar y a los rayos UV y, en caso de exposición,
utilizar protección adecuada para reducir al mínimo el riesgo de cáncer de piel. Las lesiones de piel
sospechosas se deben evaluar de for ma rápida, incluidos los análisis histológicos de biopsias.
Además, puede ser necesario reconsiderar el uso de HCTZ en pacientes que hayan
experimentado previamente un CPNM (ver también sección 4.8).

4.5.

Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción

Otros agentes antihipertensivos: el efecto antihipertensivo de irbesartán/hidroclorotiazida

puede incrementarse con el uso concomitante de otros agentes antihipertensivos. Irbesartán e
hidroclorotiazida (con dosis de hasta 300 mg de irbesartán/25 mg de hidroclorotiazida) han sido
administrados de forma segura con otros agentes antihipertensivos incluyendo calcio-antagonistas
y bloqueantes beta-adrenérgicos. Al iniciar la terapia con irbesartán con o sin diuréticos tiazídicos,
el tratamiento previo con dosis elevadas de diuréticos puede producir depleción de volumen y
riesgo de hipotensión, a no ser que previamente se corrija la depleción de volumen (ver sección
4.4).

Productos que contienen aliskirén: la combinación de irbesartán/hidroclorotiazida con

medicamentos que contienen aliskirén está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o
insuficiencia renal moderada a grave (TFG <60 ml/min/1,73 m²) y no se recomienda en otros
pacientes.

Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-

angiotensina- aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén, se
asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión,
hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en
comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).

Litio: durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la enzima de

conversión de la angiotensina, se han detectado incrementos reversibles de las concentraciones
séricas de litio y de la toxicidad. Muy raramente se han descrito efectos similares con irbesartán.
Además, las tiazidas reducen el aclaramiento renal de litio, por lo que Irbesartán/Hidroclorotiazida
Stada podría incrementar el riesgo de la toxicidad. Por lo tanto, la combinación de litio y
Irbesartán/Hidroclorotiazida Stada no está recomendada (ver sección 4.4). Si la combinación fuera
necesaria, se recomienda monitorizar los niveles séricos de litio.

Medicamentos que modifican el potasio: el efecto deplecionante de potasio de la

hidroclorotiazida es atenuado por el efecto ahorrador de potasio de irbesartán. Sin embargo, este
efecto de la hidroclorotiazida sobre el potasio sérico es posible que se potencie con otros
medicamentos asociados con la pérdida de potasio y la hipopotasemia (p.ej.: otros diuréticos
kaliuréticos, laxantes, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica). Por el contrario, dada la
experiencia con la utilización de otros medicamentos que bloquean el sistema renina-angiotensina,
la utilización concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio,
sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos susceptibles de incrementar los
niveles séricos de potasio (p.ej.: heparina sódica) pueden producir elevaciones del potasio sérico.
Se recomienda la monitorización adecuada del potasio sérico en pacientes de riesgo (ver sección
4.4).

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Medicamentos afectados por alteraciones del potasio sérico: cuando se administre

irbesartán/hidroclorotiazida con medicamentos que puedan verse afectados por alteraciones del
potasio sérico (p.ej.: glucósidos digitálicos, antiarrítmicos), se recomienda la monitorización
periódica del potasio sérico.

Antiinflamatorios no esteroideos: cuando se administran antagonistas de angiotensina II

simultáneamente con medicamentos antiinflamatoriosno esteroideos (p.ej., inhibidores COX-2,
ácido acetil salicilico (> 3 g/día) y AINEs no selectivos), podría ocurrir la atenuación del efecto
antihipertensivo.

Como con los inhibidores de la ECA, la administración concomitante de los antagonistas de la

angiotensina II y AINEs podría provocar un incremento del riesgo de empeoramiento de la función
renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un aumento de potasio sérico
especialmente en pacientes con una pobre función renal previa. La combinación debe ser
administrada con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben
estar adecuadamente hidratados y debe considerarse la monitorización de la función renal
después del comienzo de la terapia concomitante y periódicamente después.

Información adicional sobre las interacciones con irbesartán: en estudios clínicos, la

hidroclorotiazida no modifica la farmacocinética de irbesartán. Irbesartán se metaboliza
principalmente por el CYP2C9 y en menor medida por glucuronización. No se observaron
interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas significativas cuando se administró irbesartán
junto con warfarina, un medicamento metabolizado por CYP2C9. No se han evaluado los efectos
de los inductores del CYP2C9 como rifampicina en la farmacocinética de irbesartán. La
farmacocinética de digoxina no se modificó por la coadministración de irbesartán.

Información adicional sobre las interacciones con hidroclorotiazida: los siguientes

medicamentos pueden interaccionar con los diuréticos tiazídicos cuando se administran
conjuntamente:

Alcohol: pueden potenciar la hipotensión ortostática;

Medicamentos antidiabéticos (fármacos orales e insulina): pueden ser necesarios ajustes de la

dosis de los antidiabéticos (ver sección 4.4);

Colestiramina y colestipol: la absorción de hidroclorotiazida puede verse modificada en

presencia de resinas de intercambio aniónico. Irbesartán/hidroclorotiazida deberá tomarse por lo
menos una hora antes o cuatro horas después de estos medicamentos.

Corticosteroides, ACTH: puede incrementarse la depleción de electrolitos, especialmente puede

producirse hipopotasemia;

Glucósidos digitálicos: la hipopotasemia o la hipomagnesemia inducida por tiazidas favorece

la aparición de arritmias cardiacas inducidas por digital (ver sección 4.4).

Antiinflamatorios no esteroideos: en algunos pacientes la administración de un fármaco

antiinflamatorio no esteroideo puede reducir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos
de los diuréticos tiazídicos;

Aminas presoras (p.ej.: noradrenalina): se puede disminuir el efecto de las aminas presoras,

pero no lo suficiente como para no ser utilizadas.

Relajantes no despolarizantes del músculo esquelético (p.ej.: tubocurarina): la

hidroclorotiazida puede potenciar el efecto de los relajantes no despolarizantes del músculo
esquelético;

Medicamentos antigotosos: pueden ser necesarios ajustes de la dosis de los medicamentos

antigotosos, ya que la hidroclorotiazida puede elevar el nivel del ácido úrico sérico. Puede ser
necesario un incremento en la dosificación de probenecid o sulfinpirazona. La administración

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concomitante de diuréticos tiazídicos puede incrementar la incidencia de reacciones de
hipersensibilidad al alopurinol;

Sales de calcio: los diuréticos tiazídicos pueden incrementar los niveles séricos de calcio

debido a la reducción de la excreción. Deben monitorizarse los niveles de calcio sérico y ajustar de
forma adecuada la dosificación de calcio, si se prescriben suplementos de calcio o medicamentos
facilitadores de la absorción de calcio (p.ej., tratamiento con vitamina D).

Carbamazepina: el uso concomitante de carbamazepina e hidroclorotiazida se ha asociado

con el riesgo de hiponatremia sintomática. Deben controlarse los electrolitos durante el uso
concomitante. Si es posible, debe utilizarse otra clase de diuréticos.

Otras interacciones: las tiazidas pueden aumentar el efecto hiperglucémico de los beta-

bloqueantes y el diazóxido. Los agentes anticolinérgicos (p.ej.: atropina, biperideno) pueden
incrementar la biodisponibilidad de los diuréticos tipo tiazida disminuyendo la motilidad
gastrointestinal y la frecuencia del vaciamiento gástrico. Las tiazidas pueden incrementar el riesgo
de efectos adversos causados por la amantadina. Las tiazidas pueden reducir la excreción renal
de los medicamentos citotóxicos (p.ej.: ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar su efecto
mielosupresor.

4.6.

Embarazo y lactancia

Embarazo:
Antagonista de los receptores de angiotensina II (ARAIIs):
No se recomienda el uso de los ARAII durante el primer trimestre del embarazo (ver sección

4.4). Está contraindicado el uso de los ARAII durante el segundo y tercer trimestre del embarazo
(ver secciones 4.3 y 4.4).

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores

de  la  ECA  durante  el  primer  trimestre  de  embarazo  no  ha  sido  concluyente;  sin  embargo,  no  se
puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos
sobre el riesgo que conlleva la administración de Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II
(ARAII) durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo
que se considere esencial continuar el tratamiento con ARA II, las pacientes que estén planeando
quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga  un
perfil  de  seguridad  conocido  para  su  uso  durante  el  embarazo.  Cuando  se  diagnostique  un
embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar
un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad

humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y
toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia) . (Ver sección 5.3). Si se produce una
exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba
de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.

Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente

monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Hidroclorotiazida
Existe una limitada experiencia con hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente

durante  el  primer  trimestre.  Los  estudios  en  animales  son  insuficientes.  La  hidroclorotiazida
atraviesa la placenta. En base al mecanismo de acción farmacológica de la hidroclorotiazida su uso
durante  el  segundo  y  tercer  trimestre  puede  comprometer  la  perfusión  feto-placentaria  y  puede
causar  efectos  fetales  y  neonatales,  como  ictericia,  trastornos  del  equilibrio  de  electrolitos  y

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trombocitopenia.

La hidroclorotiazida no debe utilizarse para el edema gestacional, hipertensión gestacional o

preeclampsia, debido al riesgo de disminución del volumen plasmático e hipoperfusión placentaria,
sin un efecto beneficioso en el curso de la enfermedad. La hidroclorotiazida no debe utilizarse para
la hipertensión esencial en mujeres embarazadas, salvo en situaciones excepcionales en las que
no pudiera ser utilizado otro tratamiento.

Puesto que Irbesartán/Hidroclorotiazida Stada contiene hidroclorotiazida, no se recomienda

durante el primer trimestre del embarazo. Debe llevarse a cabo un cambio a un tratamiento
alternativo adecuado antes de un embarazo planeado.

Lactancia:
Antagonista de los receptores de angiotensina II (ARAIIs):
Puesto que no existe información relativa a la utilización de irbesartán/hidroclorotiazida durante

la lactancia, se recomienda no administrar Irbesartán/Hidroclorotiazida Stada durante este periodo.
Es preferible cambiar a un tratamiento cuyo perfil de seguridad en el periodo de lactancia sea más
conocido, especialmente en recién nacidos o prematuros.

Se desconoce si irbesartán o sus metabolitos se excretan en la leche humana.
Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en ratas han demostrado la excreción

de irbesartán o sus metabolitos en la leche (para más detalles véase 5.3).

Hidroclorotiazida:
La hidroclorotiazida se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades. Las tiazidas en

dosis altas provocan intensa diuresis y pueden inhibir la producción de leche. No se recomienda el
uso de Irbesartán/Hidroclorotiazida Stada durante la lactancia. Si Irbesartán/Hidroclorotiazida Stada
se utiliza durante la lactancia, las dosis deben mantenerse lo más bajas posible.

Fertilidad:
Irbesartán no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas tratadas y su descendencia

hasta los niveles de dosis que inducen las primeras señales de toxicidad parental (ver sección
5.3).

4.7.

Efectos sobre la habilidad para conducir y operar maquinaria

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Atendiendo

a sus propiedades farmacodinámicas, es improbable que Irbesartán/Hidroclorotiazida Stada altere
esta capacidad. Al conducir o utilizar maquinaria, debe tenerse en cuenta que, ocasionalmente,
durante el tratamiento de la hipertensión pueden aparecer mare os o fatiga.

4.8.

Reacciones adversas

Irbesartán/hidroclorotiazida en combinación:
De los 898 pacientes hipertensos que recibieron diferentes dosis de irbesartán/hidroclorotiazida

en los ensayos controlados con placebo (intervalo: 37,5 mg/6,25 mg a 300 mg/25 mg), el 29,5% de
los pacientes experimentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas informadas con más
frecuencia fueron mareos (5.6%), fatiga (4.9%), nausea/vómitos (1.8%), y micción anormal (1.4%).
Además, en los ensayos también se observaron con mucha frecuencia incrementos en el nitrógeno
ureico en sangre (BUN) (2,3%), en la creatinquinasa (1,7%) y en la creatinina (1,1%).

La lista 1 muestra las reacciones adversas observadas de notificaciones espontáneas y

ensayos controlados frente a placebo.

Las reacciones adversas mencionadas a continuación se encuentran agrupadas, según su

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frecuencia, en: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥
1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); no conocida (la
frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se
enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Lista 1: Reacciones adversas en ensayos controlados frente a placebo y notificaciones

espontáneas

Exploraciones complementarias
Trastornos cardíacos
Poco frecuentes: síncope, hipotensión, taquicardia, edema

Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: mareo
Poco frecuentes: mareo

ortostático No conocida: dolor de
cabeza

Trastornos del oído y del laberinto
No conocida: tinnitus

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
No conocida: tos

Trastornosgastrointestinales Frecuentes: náuseas/ vómitos Poco frecuentes: diarrea
No conocida: dispepsia, disgeusia

Trastornos renales y urinarios
Frecuentes: anomalías en la micción
No conocida: insuficiencia renal incluyendo casos aislados de fallo renal en pacientes de

riesgo (ver sección 4.4)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Poco frecuentes: inflamación de las

extremidades No conocida: artralgia, mialgia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
No conocida: hiperpotasemia

Trastornos vasculares
Poco frecuentes: rubor

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes: fatiga

Trastornos del sistema inmunológico
No conocida: casos de reacciones de hipersensibilidad como angioedema, erupción cutánea y

urticaria

Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes: ictericia
No conocida: hepatitis, anomalías en la función hepática

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Irbesartán 150mg-Hidroclorotiazida 12.5mg

Irbesartán, 300mg-Hidroclorotiazida 12.5mg

Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Poco frecuentes: disfunción sexual, alteraciones de la libido

Información adicional sobre cada uno de los componentes: además de las reacciones adversas

mencionadas anteriormente para la combinación, se han comunicado previamente otras reacciones
adversas para cada uno de los componentes individuales y que pueden ser potenciales reacciones
adversas para irbesartán/hidroclorotiazida. Las Tablas 2 y 3 detallan las reacciones adversas
notificadas para los principios activos individuales de irbesartán/hidroclorotiazida.

Lista 2: Reacciones adversas notificadas con el uso de irbesartán en monoterapia:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
No conocida: trombocitopenia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes: dolor torácico

Lista 3: Reacciones adversas (independientemente de su relación con el medicamento)

notificadas con la utilización de hidroclorotiazida en monoterapia

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)
No conocida: cáncer de piel no-melanoma (carcinoma basocelular y carcinoma de células

escamosas)

Exploraciones complementarias
No conocida: desequilibrio electrolítico (incluyendo hipopotasemia e hiponatremia, ver sección

4.4), hiperuricemia, glucosuria, hiperglicemia, incremento de los niveles de colesterol y triglicéridos.

Trastornos cardíacos
No conocida: arritmias cardíacas

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
No conocida: anemia aplásica, depresión de la médula ósea, neutropenia/agranulocitosis,

anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia

Trastornos del sistema nervioso
No conocida: vértigo, parestesia, mareo, agitación

Trastornos oculares
No conocida: visión borrosa transitoria, xantopsia, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado

agudo secundario

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
No conocida: insuficiencia respiratoria (incluyendo neumonitis y edema pulmonar)

Trastornos gastrointestinales
No conocida: pancreatitis, anorexia, diarrea, estreñimiento, irritación gástrica, sialadenitis,

pérdida de apetito

Trastornos renales y urinarios
No conocida: nefritis intersticial, trastornos de la función renal

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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
No conocida: reacciones anafilácticas, necrólisis epidérmica tóxica, angeitis necrotizante

(vasculitis, vasculitis cutánea), reacciones cutáneas del tipo lupus eritematoso, reactivación del lupus
eritematoso cutáneo, reacciones de fotosensibilidad, erupción cutánea, urticaria

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
No conocida: debilidad, espasmos musculares

Trastornos vasculares
No conocida: hipotensión postural

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
No conocida: fiebre

Trastornos hepatobiliares
No conocida: ictericia (ictericia colestática intrahepática)

Trastornos psiquiátricos
No conocida: depresión, trastorno del sueño

Los efectos adversos dosis dependientes de hidroclorotiazida (especialmente las alteraciones

electrolíticas) pueden incrementarse al aumentar la hidroclorotiazida.

Descripción de determinadas reacciones adversas

Cáncer de piel no-melanoma
Con base en los datos disponibles de estudios epidemiológicos, se ha observado una

asociación dependiente de la dosis acumulada entre HCTZ y el CPNM (ver también las
secciones 4.4 y 5.1).

4.9.

Sobredosis

Tratamiento
No se dispone de información específica para el tratamiento de la sobredosis por

irbesartán/hidroclorotiazida. El paciente debe ser monitorizado y debe administrarse el tratamiento
sintomático y de soporte. El manejo del paciente depende del tiempo transcurrido desde la ingestión
y de la gravedad de los síntomas. Las medidas sugeridas incluyen inducción de la emesis y/o lavado
gástrico. El carbón vegetal activado puede ser útil en el tratamiento de la sobredosis. Los valores de
electrolitos y creatinina séricos deben monitorizarse con frecuencia. Si aparece hipotensión, el
paciente deberá ser colocado en posición supina, con aportes de sal y líquidos administrados
rápidamente.

Síntomas
Las manifestaciones más probables por sobredosis con irbesartán son hipotensión y

taquicardia; también podría aparecer bradicardia.

La sobredosis por hidroclorotiazida está relacionada con depleción electrolítica (hipopotasemia,

hipocloremia, hiponatremia) y deshidratación a consecuencia de una diuresis excesiva. Los signos
y síntomas más comunes de sobredosis son náuseas y somnolencia. La hipopotasemia puede dar
lugar a espasmos musculares y/o acentuar las arritmias cardíacas asociadas con la utilización
concomitante de glucósidos digitálicos o de determinados medicamentos antiarrítmicos.

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Irbesartán no se elimina por hemodiálisis. No se ha establecido el grado de eliminación de

hidroclorotiazida por hemodiálisis.

5. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

5.1.

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antagonistas y diuréticos de la angiotensina-II, asociaciones. Código

ATC: C09DA04.

Irbesartán/hidroclorotiazida es una asociación de un antagonista del receptor de angiotensina-

II, irbesartán, y un diurético tiazídico, hidroclorotiazida. La asociación de estos componentes posee
un efecto antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en mayor medida que cada uno de
ellos por separado.

Irbesartán es un potente antagonista selectivo del receptor de la angiotensina-II (subtipo AT1),

activo por vía oral. Parece bloquear todas las acciones de la angiotensina-II mediadas por el receptor
AT1, con independencia del origen o la vía de síntesis de la angiotensina-II. El antagonismo selectivo
de  los  receptores  de  la  angiotensina-II  (AT1),  produce  incrementos  de  los  niveles  plasmáticos  de
renina y de angiotensina-II y una disminución en la concentración de aldosterona plasmática. En los
pacientes  sin  riesgo  de  desequilibrio  electrolítico,  los  niveles  séricos  de  potasio  no  se  modifican
significativamente a las dosis recomendadas de irbesartán en monoterapia (ver secciones 4.4 y 4.5).
Irbesartán  no  inhibe  la  ECA  (kininasa-II),  un  enzima  que  genera  angiotensina-II  y  que  también
degrada la bradiquinina a metabolitos inactivos. Irbesartán no requiere activación metabólica para ser
activo.

Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. No está totalmente establecido el mecanismo por el

que los diuréticos tiazídicos ejercen su efecto antihipertensivo. Las tiazidas alteran el mecanismo de
reabsorción de electrolitos en el túbulo renal, incrementando de forma directa la excreción de sodio
y cloruros en cantidades aproximadamente equivalentes. La acción diurética de la hidroclorotiazida
reduce el volumen plasmático, aumenta la actividad de la renina plasmática, aumenta la secreción
de  aldosterona,  con  el  consiguiente  aumento  en  la  pérdida  urinaria  de  potasio  y  bicarbonato  y
disminución  en  el  potasio  sérico.  Probablemente,  a  través  del  bloqueo  del  sistema  renina-
angiotensina-aldosterona,  la  administración  conjunta  de  irbesartán  tiende  a  revertir  la  pérdida  de
potasio  asociada  a  estos  diuréticos.  La  diuresis  comienza  a  las  2  horas  de  la  administración  de
hidroclorotiazida, alcanzándose los máximos aproximadamente a las 4 horas y con una duración de
unas 6 a 12 horas.

La combinación de hidroclorotiazida e irbesartán, en sus rangos de dosis terapéuticas, da lugar

a reducciones aditivas dosis-dependientes de la presión arterial. En pacientes no adecuadamente
controlados con 300 mg de irbesartán en monoterapia, la adición de 12,5 mg de hidroclorotiazida a
300 mg de irbesartán en dosis única diaria, dio lugar a reducciones de la presión arterial diastólica
superiores a las corregidas con placebo en el punto valle (24 horas post-dosificación) de 6,1
mmHg. La combinación de 300 mg de irbesartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida da lugar a unas
reducciones globales sistólica/diastólica tras la sustracción de placebo de hasta 13,6/11,5 mmHg.

Se disponen de datos clínicos limitados (7 de cada 22 pacientes), que sugieren que los

pacientes no controlados con la combinación 300 mg/12,5 mg pueden responder si se les aumenta
la dosis a 300 mg/25 mg. En estos pacientes, se observó tanto un incremento en el descenso de la
presión arterial sistólica (PAS) como de la presión arterial diastólica (PAD) (13.3 y 8,3 mmHg
respectivamente).

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Irbesartán 150mg-Hidroclorotiazida 12.5mg

Irbesartán, 300mg-Hidroclorotiazida 12.5mg

Una dosis única diaria de 150 mg de irbesartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida proporcionó unas

reducciones de la presión arterial media sistólica/ diastólica ajustada frente a placebo en el punto
valle  (24  horas  post-dosificación)  de  12,9/6,9  mmHg  en  pacientes  con  hipertensión  de  leve  a
moderada. El efecto pico se alcanza a las 3 -6 horas. En la monitorización ambulatoria de la presión
arterial, la combinación de 150 mg de irbesartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida una vez al día, da
lugar a la reducción esperada de la presión arterial en el período de 24 horas con unas reducciones
medias  sistólica/diastólica  tras  la  sustracción  de  placebo  durante  24  horas  de  15,8/10,0  mmHg.
Cuando se midió la presión arterial mediante la monitorización ambulatoria, el efecto pico-valle de
irbesartán/hidroclorotiazida 150 mg/12,5 mg fue del 100%. El efecto pico-valle medido por manguito
en  la  consulta  fue  del  68%  y  76%  para  irbesartán/hidroclorotiazida  150  mg/12,5  mg  y
irbesartán/hidroclorotiazida 300 mg/12,5 mg, respectivamente. Este efecto de 24 horas se observó
sin detectarse una reducción excesiva de la presión arterial en el punto pico y el consistente con la
seguridad y efectividad en la reducción de la presión arterial durante el intervalo de dosis de una
administración única diaria.

En pacientes no controlados adecuadamente con 25 mg de hidroclorotiazida en monoterapia,

la adición de irbesartán produce una reducción adicional media sistólica/diastólica de 11,1/7,2 mmHg
tras la sustracción de placebo.

El efecto reductor de la presión arterial con irbesartán en combinación con hidroclorotiazida es

evidente tras la administración de la primera dosis y se mantiene sustancialmente en 1-2 semanas,
alcanzándose el efecto máximo transcurridas 6-8 semanas. En los estudios de seguimiento a largo
plazo, el efecto de irbesartán/hidroclorotiazida se mantuvo durante másde un año. Aunque no se ha
estudiado específicamente con irbesartán/hidroclorotiazida, no se ha observado hipertensión de
rebote ni con irbesartán ni con hidroclorotiazida.

No se ha estudiado el efecto de la combinación irbesartán e hidroclorotiazida sobre la morbilidad

y la mortalidad. Los estudios epidemiológicos han demostrado que el tratamiento a largo plazo con
hidroclorotiazida reduce el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular.

No existe diferencia en la respuesta a irbesartán/hidroclorotiazida en relación a la edad o el

sexo. Como ocurre con otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina, la
respuesta a irbesartán en monoterapia de los pacientes de raza negra es notablemente inferior.
Cuando irbesartán se administra conjuntamente con una dosis baja de hidroclorotiazida (p.ej., 12,5
mg al día), la respuesta antihipertensiva en pacientes de raza negra se aproxima a la obtenida en
pacientes de otras razas.

La eficacia y seguridad del irbesartán y la hidroclorotiazida como tratamiento de inicio en

hipertensión severa (definida como PADSe ≥ 110 mmHg) fue evaluada en un ensayo multicéntrico,
randomizado, doble ciego, paralelo, controlado con comparador activo, de 8 semanas de duración.
Un total de 697 pacientes fueron randomizados a razón 2:1 para irbesartán/hidroclorotiazida 150
mg/12,5 mg o para irbesartán 150 mg con escalado sistemático (antes de evaluar la respuesta a la
dosis más baja), tras una semana, a irbesartán/hidroclorotiazida 300 mg/25 mg o a irbesartán 300
mg respectivamente.

El 58% de los pacientes incluidos en el ensayo eran varones. La edad media de los pacientes

fue de 52,5 años, el 13% tenía una edad igual o superior a 65 años, y sólo el 2% tenía una edad
igual o superior a 75 años. El doce por ciento (12%) de los pacientes eran diabéticos, el 34%
presentaban hiperlipidemia y la alteración cardiovascular más frecuente, en un 3,5% de los pacientes
incluidos, era la angina de pecho estable.

El objetivo principal de este ensayo fue comparar la proporción de pacientes cuya PADSe estaba

controlada (PADSe < 90 mmHg) en la semana 5 de tratamiento. El cuarenta y siete por ciento
(47,2%) de los pacientes tratados con la combinación alcanzaron valores de PADSe < 90 mmHg

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Irbesartán 150mg-Hidroclorotiazida 12.5mg

Irbesartán, 300mg-Hidroclorotiazida 12.5mg

comparado con el 33,2% de los pacientes tratados con irbesartán p( = 0,0005). La presión arterial
basal media fue de , aproximadamente, 172/113 mmHg en cada grupo de tratamiento y la reducción
de PASSe/PADSe a las cinco semanas fue de 30,8/24,0 mmHg y 21,1/19,3 mmHg para
irbesartán/hidroclorotiazida e irbesartán, respectivamente (p < 0,0001).

Los tipos e incidencia de las reacciones adversas comunicadas por los pacientes tratados con

la combinación fueron similares al perfil de reacciones adversas en los pacientes tratados en
monoterapia. Durante el periodo de 8 semanas de tratamiento, no se comunicaron casos de síncope
en ninguno de los grupos de tratamiento. El 0,6% y el 0% de pacientes presentaron hipotensión y el
2,8% y el 3,1% de los pacientes presentaron mareo como reacción adversa en los grupos tratados
con la combinación y la monoterapia, respectivamente.

Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan

Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) han estudiado el uso de la combinación de un
inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina con un antagonista de los receptores de
angiotensina II.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad

cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes mellitus tipo 2 acompañada con evidencia de daño a
los órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y
nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados

renales y/o cardiovasculares, en tanto cuanto se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia,
lesión renal aguda y/o hipotensión, comparado con la monoterapia. Dada la similitud de sus
propiedades farmacodinámicas, estos resultados también resultan apropiados para otros inhibidores
de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II.

En consecuencia, no deben utilizarse los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina

y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints)  fue  un  estudio  diseñado  para  evaluar  el  beneficio  de  añadir  aliskirén  a  una  terapia
estándar  con  un  inhibidor  de  la  enzima  convertidora  de  angiotensina  o  un  antagonista  de  los
receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica,
enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un
aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus
fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskirén que en el grupo de placebo,
y  se  notificaron  acontecimientos  adversos  y  acontecimientos  adversos  graves  de  interés
(hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskirén que en
el de placebo.

Cáncer de piel no-melanoma
Con base en los datos disponibles de estudios epidemiológicos, se ha observado una

asociación dependiente de la dosis acumulada entre HCTZ y el CPNM. En un estudio se incluyó a
una población formada por 71.533 casos de CBC y 8.629 casos de CCE emparejados con 1.430.833
y 172.462 controles de la población, respectivamente. El uso de dosis altas de HCTZ (≥ 50.000 mg
acumulados) se asoció a una OR ajustada de 1,29 (IC del 95%: 1,23-1,35) para el CBC y de 3,98
(IC del 95%: 3,68-4,31) para el CCE. Se observó una clara relación entre la dosis acumulada y la
respuesta tanto en el CBC como en el CCE. Otro estudio mostró una posible asociación entre el
cáncer de labio (CCE) y la exposición a HCTZ: 633 casos de cáncer de labios se emparejaron con
63.067 controles de la población, utilizando una estrategia de muestreo basada en el riesgo. Se
demostró una relación entre la dosis acumulada y la respuesta con una OR ajustada de 2,1 (IC del
95%: 1,7-2,6) que aumentó hasta una OR de 3,9 (3,0-4,9) con el uso de dosis altas (~25.000 mg) y

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Irbesartán 150mg-Hidroclorotiazida 12.5mg

Irbesartán, 300mg-Hidroclorotiazida 12.5mg

una OR de 7,7 (5,7-10,5) con la dosis acumulada más alta (~100.000 mg) (ver también sección 4.4).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La administración concomitante de hidroclorotiazida e irbesartán no tiene efectos sobre la

farmacocinética de ninguno de los componentes.

Irbesartán e hidroclorotiazida son agentes activos por vía oral y no requieren biotransformación

para ejercer su actividad. Tras la administración oral de la combinación irbesartán/hidroclorotiazida,
la biodisponibilidad oral absoluta es del 60-80% y del 50-80% para irbesartán e hidroclorotiazida,
respectivamente. Los alimentos no modifican la biodisponibilidad de la combinación. La
concentración máxima plasmática se alcanza transcurridas 1,5-2 horas de la administración oral de
irbesartán y de 1-2,5 horas de la de hidroclorotiazida.

La unión a las proteínas plasmáticas de irbesartán es aproximadamente del 96%, con fijación

despreciable a los componentes celulares sanguíneos. El volumen de distribución para irbesartán
es de 53-93 litros. La unión a las proteínas plasmáticas de hidroclorotiazida es del 68% y su volumen
aparente de distribución de 0,83-1,14 l/kg.

Irbesartán presenta una farmacocinética lineal y dosis-dependiente en el rango de dosis de 10

mg a 600 mg. A dosis superiores a 600 mg se observó un incremento proporcional de la absorción
oral inferior al esperado; se desconoce por qué mecanismo. El aclaramiento corporal total y el renal
son de 157-176 y 3,0- 3,5 ml/min, respectivamente. La semivida de eliminación terminal de irbesartán
es de 11-15 horas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan a los 3 días
de iniciar la pauta de dosificación de dosis única diaria. Después de la administración de dosis únicas
diarias repetidas, se observa una acumulación plasmática limitada de irbesartán (< 20%). En un
estudio se observaron concentraciones plasmáticas ligeramente más elevadas de irbesartán en
mujeres hipertensas. Sin embargo, no se detectaron diferencias en la vida media y en la acumulación
de irbesartán. No es necesario realizar un ajuste de la dosis en mujeres. Los valores de AUC y Cmax
de irbesartán fueron también algo más elevados en suj

etos de edad avanzada ( ≥ 65 años) que en

los más jóvenes (18-40 años). Sin embargo, la semivida de eliminación no se modificó
significativamente. No es necesario realizar un ajuste de la dosis en personas de edad avanzada.
La semivida media plasmática de hidroclorotiazida oscila entre 5-15 horas.

Tras la administración oral o intravenosa de irbesartán marcado con 14C, el 80-85% de la

radioactividad plasmática circulante se atribuye a irbesartán inalterado. Irbesartán se metaboliza en
el hígado por la vía de la conjugación glucurónida y oxidación. El principal metabolito circulante es
el irbesartán glucurónido (aproximadamente el 6%). Los estudios in vitro indican que irbesartán se
oxida  principalmente  por  el  enzima  del  citocromo  P450  CYP2C9;  el  isoenzima  CYP3A4  tiene  un
efecto despreciable Irbesartán y sus metabolitos se eliminan por vía biliar  y renal. Después de la
administración oral o intravenosa de irbesartán marcado con  14C, aproximadamente el 20% de la
radioactividad se recupera en orina, y el resto en heces. Menos del 2% de la dosis se excreta en
orina como irbesartán inalterado.

La hidroclorotiazida no se metaboliza, pero es rápidamente eliminada por el riñón. Al menos, el

61% de la dosis oral se elimina inalterada en 24 horas. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta,
pero no la barrera hematoencefálica, y se excreta con la leche materna.

Insuficiencia renal: los parámetros farmacocinéticos de irbesartán noe modifican

significativamente en pacientes con alteración renal o en pacientes en hemodiálisis. Irbesartán no
se elimina por hemodiálisis. En pacientes con una aclaramiento de creatinina < 20 ml/min, se ha
observado que la semivida de eliminación de hidroclorotiazida aumenta a 21 horas.

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Insuficiencia hepática: los parámetros farmacocinéticos de irbesartán no se modifican

significativamente en pacientes con cirrosis de leve a moderada. No se han realizado estudios en
pacientes con insuficiencia hepática grave.

5.2.1

Datos preclínicos sobre seguridad

Irbesartán/hidroclorotiazida: se evaluó la toxicidad potencial de la combinación

irbesartán/hidroclorotiazida tras la administración oral a ratas y macacos durante 6 meses. No se
observaron hallazgos toxicológicos de relevancia pa ra su uso terapéutico en humanos. Los
siguientes cambios, observados en ratas y macacos que recibieron dosis de 10/10 y 90/90 mg/kg/día
de la combinación irbesartán/hidroclorotiazida, también es observaron con la administración de uno
de los dos medicamentos en monoterapia y/o fueron secundarios a la reducción de la presión arterial
(no se observaron interacciones toxicológicas significativas):

cambios renales, caracterizados por ligeros incrementos en los valores de urea y creatinina

séricos, e hiperplasia/hipertrofia del sistema yuxtaglomerular, que es una consecuencia directa de
la interacción de irbesartán con el sistema renina-angiotensina;

ligeros descensos en los parámetros eritrocitarios (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito);

decoloración del estómago, úlceras y necrosis focal de la mucosa gástrica fueron observados

en un estudio de toxicidad en algunas ratas de 6 meses de duración a las que se les administraron
90 mg/kg/día de irbesartán, 90 mg/kg/día de hidroclorotiazida y 10/10 mg/kg/día de
irbesartán/hidroclorotiazida. Estas lesiones no se observaron en macacos;

descensos del potasio sérico debidos a la hidroclorotiazida, y parcialmente evitado cuando la

hidroclorotiazida se administró en combinación con irbesartán.

La mayoría de los efectos anteriormente mencionados parecen debidos a la actividad

farmacológica de irbesartán (bloqueo de la inhibición inducida por la angiotensina-II sobre la
liberación de renina, con estimulación de las células productoras de renina) y también ocurre con los
inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina. Estos hallazgos parecen no tener relevancia
para el uso de dosis terapéuticas de irbesartán/hidroclorotiazida en humanos.

No se han observado efectos teratogénicos en ratas a las dosis de la asociación de irbesartán

e hidroclorotiazida que producen toxicidad materna. Los efectos sobre la fertilidad de la asociación
irbesartán/hidroclorotiazida, no han sido evaluados en estudios en animales, ya que no hay evidencia
de efectos adversos sobre la fertilidad en animales o en el hombre cuando se administra irbesartán
o hidroclorotiazida en monoterapia. Sin embargo, los parámetros de fertilidad se vieron afectados
por otros antagonistas de la angiotensina-II administrados en monoterapia. Estos hallazgos también
se observaron con dosis más bajas de estos antagonistas de la angiotensina-II cuando se
administraron en combinación con hidroclorotiazida.

hubo

evidencia

mutagenicidad

clastogenicidad

con

asociación

irbesartán/hidroclorotiazida. No se han realizado estudios en animales para evaluar el potencial
carcinogénico de irbesartán e hidroclorotiazida en asociación.

Irbesartán: no hubo evidencia de toxicidad sistémica ni toxicidad en órganos diana a dosis

clínicamente significativas. En estudios no-clínicos de seguridad, dosis elevadas de irbesartán

≥ (250

mg/kg/día en ratas y ≥ 100 mg/kg/día en macacos) causaron una disminución de  los parámetros
hematológicos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). A dosis muy superiores (≥ 500 mg/kg/día) en
la rata y el macaco, irbesartán indujo cambios degenerativos en el riñón (como nefritis intersticial,
distensión tubular, túbulos basofílicos, concentraciones plasmáticas elevadas de urea y creatinina)
considerados  como  secundarios  a  los  efectos  hipotensores  del  medicamento  que  originan  una
disminución  de  la  perfusión  renal.  Además,  irbesartán  indujo  hiperplasia/hipertrofia  de  las  células
yuxtag

lomerulares (en ratas con ≥ 90 mg/kg/día, en macacos con ≥ 10 mg/kg/día). Todos estos

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Monografía de producto

Departamento Médico y Regulatorio

Co-Acepress

Irbesartán 150mg-Hidroclorotiazida 12.5mg

Irbesartán, 300mg-Hidroclorotiazida 12.5mg

hallazgos  se  consideraron  relacionados  con  la  acción  farmacológica  de  irbesartán.  A  dosis
terapéuticas  de  irbesartán  en  humanos,  la  hiperplasia/hipertrofia  de  las  células  renales
yuxtaglomerulares  no  parece  tener  ninguna  relevancia.  No  hubo  evidencia  de  mutagenicidad,
clastogenicidad o carcinogenicidad.

La fertilidad y la función reproductora no se vieron afectadas en los estudios en ratas macho y

hembra, incluso a dosis orales de irbesartán que causan cierta toxicidad parental (de 50 a 650
mg/kg/día), incluyendo mortalidad a la dosis más alta. No se observaron efectos significativos en el
número de cuerpos lúteos, implantes o fetos vivos. Irbesartán no afectó a la supervivencia, desarrollo
o reproducción de la descendencia. Los estudios en animales indican que se detecta irbesartán
radiomarcado en fetos de ratas y conejos. Irbesartán se excreta en la leche de ratas lactantes.

Los estudios realizados en animales con irbesartán han mostrado efectos tóxicos transitorios

(aumento de la cavitación pélvica renal, hidrouréter o edema subcutáneo) en fetos de rata, que se
resolvieron tras el nacimiento. En conejos, se ha descrito aborto o resorción temprana a dosis que
producen toxicidad materna significativa, incluyendo mortalidad. No se han observado efectos
teratogénicos en rata o conejo.

Hidroclorotiazida: aunque en algunos modelos experimentales se han observado evidencias

equívocas de un efecto genotóxico o carcinogénico, la amplia experiencia disponible en humanos
no ha demostrado ninguna asociación entre su utilización y un aumento de neoplasias.

6. CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS

6.1.

Incompatibilidades

No aplica.

6.2.

Precauciones especiales para el almacenamiento

Conservar a una temperatura no mayor a 30°C
6.3.

Instrucciones para el uso y manipulación

Producto de uso delicado, adminístrese por prescripción y bajo vigilancia médica. Todo

medicamento debe conservarse fuera del alcance de los niños.

7. PRESENTACIONES
Comercial: Caja con 14 y 28 tabletas recubiertas.

Muestra Médica: caja con 2 tabletas recubiertas.

8. REFERENCIAS
• Sweetman S. C. Martindale: The Complete Drug Reference. 36a ed. Gran Bretaña:

Pharmaceutical Press; 2009. Pp 887-890

• Agencia española de medicamentos y productos sanitarios. Consultada en línea en:.
https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/73823/FT_73823.html visitada 30-04-2019.