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Atorvastatina 10 mg + Ezetimiba 10 mg
Atorvastatina 20 mg + Ezetimiba 10 mg
Atorvastatina 40 mg + Ezetimiba 10 mg

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1. NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICINAL

Atorvastatina 10 mg + Ezetimiba 10 mg, Comprimidos.
Atorvastatina 20 mg + Ezetimiba 10 mg, Comprimidos
Atorvastatina 40 mg + Ezetimiba 10 mg, Comprimidos

ATORVASTATINA

Nombre químico: Calcium (βR,δR)-2-(pfluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-isopropyl-3-phenyl-4-
(phenylcarbamoyl)pyrrole-1-heptanoic acid (1:2) trihydrate.
Peso molecular: 1209.4
Fórmula química: C66H68CaF2N4O10,3H2O
Código ATC: C10AA05
Número CAS: 134523-00-5 (atorvastatin); 134523-03-8 (atorvastatin calcium)
Estructura molecular:

EZETIMIBA

Nombre químico: (3R,4S)-1-(p-Fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(p-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(p-
hydroxyphenyl)-2-azetidinone.
Peso molecular: 409.4
Fórmula química: C24H21F2NO3
Código ATC: C10AX09
Número CAS: 163222-33-1
Estructura molecular:

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2. CATEGORÍA FARMACOLÓGICA
Agentes modificadores de los lípidos, Inhibidores de la HMG-CoA reductasa en combinación con otros
fármacos modificadores de los lípidos.

3. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimidode 10 mg/10mg contiene:

Atorvastatina Cálcica Trihidrato
Equivalente a 10mg de Atorvastatina base

.…………………………………………………..........10,820mg

Ezetimiba

……………………………………………………………10, 000 mg

Lactosa Monohidrato

……………………………………………………………102,680mg

Lauril Sulfato de Sodio

……………………………………………………………1,50000mg

Croscarmelosa Sódica

...…………………………………………………………3,00000mg

Almidón Glicolato de Sodio

……………………………………………………………1,50000mg

Dióxido de Silicio Coloidal

……………………………………………………………2,00000mg

Celulosa Microcristalina

..………………………………………………………...12,5000mg

Povidona K-30

……………………………………………………………4,50000mg

Estearil Fumarato de Sodio

……………………………………………………………1,50000mg

Cada comprimido de 20 mg/10mg contiene:

Atorvastatina Cálcica Trihidrato
Equivalente a 10mg de Atorvastatina base

.…………………………………………………..........21,6400mg

Ezetimiba

……………………………………………………………10, 000 mg

Lactosa Monohidrato

……………………………………………………………215,360mg

Lauril Sulfato de Sodio

……………………………………………………………3,00000mg

Croscarmelosa Sódica

...…………………………………………………………6,00000mg

Almidón Glicolato de Sodio

……………………………………………………………3,00000mg

Dióxido de Silicio Coloidal

……………………………………………………………4,00000mg

Celulosa Microcristalina

..………………………………………………………...25,0000mg

Povidona K-30

……………………………………………………………9,00000mg

Estearil Fumarato de Sodio

……………………………………………………………3,00000mg

Cada comprimido de 40 mg/10mg contiene:

Atorvastatina Cálcica Trihidrato
Equivalente a 10mg de Atorvastatina base

.…………………………………………………..........43,2800mg

Ezetimiba

……………………………………………………………10, 000 mg

Lactosa Monohidrato

……………………………………………………………192,220mg

Lauril Sulfato de Sodio

……………………………………………………………3,00000mg

Croscarmelosa Sódica

...…………………………………………………………6,00000mg

Almidón Glicolato de Sodio

……………………………………………………………3,00000mg

Dióxido de Silicio Coloidal

……………………………………………………………4,00000mg

Celulosa Microcristalina

..………………………………………………………...25,0000mg

Povidona K-30

……………………………………………………………9,00000mg

Estearil Fumarato de Sodio

……………………………………………………………4,50000mg

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4. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos.

5. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

5.1.

Indicaciones

Prevención de acontecimientos cardiovasculares
ATORVASTATINA-EZETIMIBA está indicado para reducir el riesgo de acontecimientos cardiovasculares
en pacientes con cardiopatía coronaria (CC) y antecedentes de síndrome coronario agudo (SCA), estén
o no previamente tratados con una estatina.

Hipercolesterolemia
ATORVASTATINA-EZETIMIBA está indicado como tratamiento complementario a la dieta en pacientes
adultos con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) o hiperlipidemia mixta
cuando el uso de un producto en combinación se considera adecuado:

• Pacientes no controlados adecuadamente con una estatina sola.

• Pacientes ya tratados con una estatina y ezetimiba.

Hipercolesterolemia familiar homocigota (HoFH)
ATORVASTATINA-EZETIMIBA está indicado como tratamiento complementario a la dieta en pacientes
adultos con HoFH. Los pacientes también pueden recibir tratamientos complementarios (p. ej.,
aféresis de lipoproteínas de baja densidad [LDL]).

5.2.

Dosis y método de administración

Posología

Hipercolesterolemia y/o cardiopatía coronaria (con antecedentes de SCA)
El paciente debe haber iniciado con anterioridad una dieta hipolipemiante adecuada, que debe
mantener durante el tratamiento con ATORVASTATINA-EZETIMIBA.

El intervalo de dosis de ATORVASTATINA-EZETIMIBA oscila entre 10/10 mg/día y 10/80 mg/día. La
dosis habitual es 10/10 mg una vez al día. Al iniciar el tratamiento o si se requiere un ajuste de dosis,
deberán tenerse en cuenta los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL)
del paciente, el riesgo de cardiopatía coronaria y la respuesta al tratamiento reductor de colesterol
que esté recibiendo en ese momento.

La dosis de ATORVASTATINA-EZETIMIBA debe individualizarse en base a la eficacia conocida de las
diversas dosis de ATORVASTATINA-EZETIMIBA y la respuesta al tratamiento hipocolesterolemiante

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que esté recibiendo en ese momento el paciente. Los ajustes de dosis deben realizarse a intervalos de
no menos de 4 semanas.

Hipercolesterolemia familiar homocigota
La dosis de ATORVASTATINA-EZETIMIBA para los pacientes con HF homocigota es de 10/10 mg a 10/80
mg al día. ATORVASTATINA-EZETIMIBA puede utilizarse como tratamiento complementario a otros
tratamientos hipolipemiantes (p. ej., aféresis de LDL) en estos pacientes o si estos tratamientos no
están disponibles.

Coadministración con secuestrantes de ácidos biliares
La administración de ATORVASTATINA-EZETIMIBA debe producirse ≥2 horas antes o ≥4 horas después
de la administración de un secuestrante de ácidos biliares.

Pacientes de edad avanzada
No se precisa ajuste de dosis en pacientes ancianos.

Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de ATORVASTATINA-EZETIMIBA en niños. No se dispone
de datos.

Pacientes con insuficiencia hepática
ATORVASTATINA-EZETIMIBA se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática.
ATORVASTATINA-EZETIMIBA está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa.

Pacientes con insuficiencia renal
No se precisa ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Vía de administración: Oral.

5.3.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

El tratamiento con ATORVASTATINA-EZETIMIBA está contraindicado durante el embarazo y la
lactancia, así como en mujeres potencialmente fértiles que no utilicen métodos anticonceptivos
adecuados.

ATORVASTATINA-EZETIMIBA está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa o
elevaciones persistentes inexplicables de las transaminasas séricas que superen en 3 veces el límite
superior de normalidad (LSN).

5.4.

Advertencias especiales y precauciones para el empleo

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Miopatía/rabdomiólisis
En  la  experiencia  postcomercialización  con  ezetimiba,  se  han  comunicado  casos  de  miopatía  y
rabdomiólisis.  La  mayoría  de  los  pacientes  que  desarrollaron  rabdomiólisis  estaban  tomando  una
estatina  concomitantemente  con  ezetimiba.  Sin  embargo,  se  ha  comunicado  muy  raramente
rabdomiólisis con ezetimiba en monoterapia y muy raramente  con la adición de  ezetimiba a otros
fármacos que se sabe que están asociados a un alto riesgo de rabdomiólisis.

ATORVASTATINA-EZETIMIBA contiene atorvastatina. Atorvastatina, al igual que otros inhibidores de la
HMG-CoA reductasa, puede afectar excepcionalmente al músculo esquelético y provocar mialgia,
miositis y miopatía, que pueden progresar a rabdomiólisis, una enfermedad potencialmente mortal
que se caracteriza por unos niveles significativamente elevados de creatina cinasa (CK) (>10 veces el
límite superior de la normalidad [LSN]), mioglobinemia y mioglobinuria, que puede desembocar en
insuficiencia renal.

Antes del tratamiento
ATORVASTATINA-EZETIMIBA se debe recetar con precaución en pacientes con factores de
predisposición a la rabdomiólisis. Antes del inicio del tratamiento, se deberá medir el nivel de CK en
las siguientes situaciones:

•  Insuficiencia renal.
•  Hipotiroidismo.
•  Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios.
•  Antecedentes de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato.
•  Antecedentes de enfermedad hepática y/o en caso de consumo excesivo de alcohol.
•  En pacientes de edad avanzada (>70 años), se deberá valorar la necesidad de realizar esta

medición, de acuerdo con la presencia de otros factores de predisposición a la rabdomiólisis

• Situaciones en las que se pueda producir un aumento de sus concentraciones plasmáticas,

como interacciones y poblaciones especiales, incluidas subpoblaciones genéticas.

En tales circunstancias, se debe considerar el riesgo del tratamiento con respecto al posible beneficio,
y se recomienda monitorización clínica.

Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (> 5 x LSN), no se debe iniciar el
tratamiento.

Medición de la creatina cinasa
La creatina cinasa (CK) no se deberá medir después de un ejercicio físico intenso o en presencia de
alguna causa alternativa plausible de aumento de CK, puesto que esto dificulta la interpretación del
valor obtenido. Si los niveles basales de CK se encuentran elevados de forma significativa (>5 veces
LSN), éstos se deberán volver a medir a los 5-7 días para confirmar los resultados.

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Mientras dure el tratamiento

• Se debe indicar a los pacientes que comuniquen inmediatamente los dolores, calambres o

debilidad muscular que experimenten, sobre todo si vienen acompañados de malestar general
o fiebre.

• Si tales síntomas aparecen mientras el paciente esté recibiendo tratamiento con

ATORVASTATINA-EZETIMIBA, se deberán medir sus niveles de CK. Si resultan estar
significativamente elevados (>5 veces LSN), se debe interrumpir el tratamiento.

• Si los síntomas musculares son graves y provocan molestias diarias, incluso si los niveles de CK

se encuentran elevados =5 veces LSN, se deberá considerar la suspensión del tratamiento.

• Si los síntomas se solventan y los valores de CK se normalizan, entonces se puede considerar

la reintroducción de ATORVASTATINA-EZETIMIBA o la introducción de otro medicamento que
contenga una estatina, a la dosis más baja y con estrecha monitorización.

• Se debe suspender el tratamiento con ATORVASTATINA-EZETIMIBA si se produce una

elevación clínicamente significativa de los niveles de CK (>10 veces LSN), o en caso de que se
diagnostique o sospeche una rabdomiólisis.

• Se han notificado, en muy raras ocasiones, casos de miopatía necrosante inmunomediada

(MNIM) durante o después del tratamiento con algunas estatinas. Clínicamente, la MNIM se
caracteriza por debilidad muscular proximal persistente y elevación de la creatina cinasa
sérica, que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con la estatina.

A  consecuencia  del  componente  atorvastatina  de  ATORVASTATINA-EZETIMIBA,  el  riesgo  de
rabdomiólisis  se  incrementa  cuando  ATORVASTATINA-EZETIMIBA  es  administrado  de  forma
simultánea con determinados medicamentos que pueden aumentar la concentración plasmática de
atorvastatina,  tales  como  los  inhibidores  potentes  de  CYP3A4  o  proteínas  transportadoras  (p.  ej.,
ciclosporina,  telitromicina,  claritromicina,  delavirdina,  estiripentol,  ketoconazol,  voriconazol,
itraconazol,  posaconazol  e  inhibidores  de  la  proteasa  del  VIH,  entre  ellos  ritonavir,  lopinavir,
atazanavir, indinavir, darunavir, etc.). El riesgo de miopatía también se puede ver incrementado con
el uso simultáneo de gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, boceprevir, eritromicina, niacina,
telaprevir, o la combinación de tipranavir/ritonavir. Si es posible, se deberán considerar tratamientos
alternativos (que no interaccionan) en lugar de estos medicamentos.

En  los  casos  en  los  que  sea  necesaria  la  administración  conjunta  de  estos  medicamentos  con
ATORVASTATINA-EZETIMIBA,  se  deberá  valorar  cuidadosamente  el  beneficio  y  el  riesgo  del
tratamiento simultáneo. Cuando los pacientes reciben medicamentos que aumentan la concentración
plasmática  de  atorvastatina,  se  recomienda  el  uso  de  una  dosis  máxima  de  ATORVASTATINA-
EZETIMIBA menor. Asimismo, en el caso de los inhibidores potentes de CYP3A4, se deberá valorar una
dosis inicial menor de ATORVASTATINA-EZETIMIBA y se recomienda un seguimiento clínico adecuado
de estos pacientes.

Atorvastatina no debe administrarse conjuntamente con las formulaciones sistémicas de ácido
fusídico o dentro de los 7 días de la interrupción del tratamiento. En pacientes en los que se considera

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esencial el uso de ácido fusídico sistémico, el tratamiento con estatinas debe interrumpirse durante
toda la duración del tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis
(incluyendo algunos casos mortales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en
combinación. Se debe advertir al paciente que acuda inmediatamente al médico si experimenta algún
síntoma de debilidad muscular, dolor o sensibilidad.

El tratamiento con estatinas podrá ser reintroducido siete días después de la última dosis de ácido
fusídico.

En circunstancias excepcionales, cuando sea necesaria la utilización de ácido fusídico sistémico de
acción prolongada, por ejemplo, para el tratamiento de infecciones graves, la administración conjunta
de ATORVASTATINA-EZETIMIBA y ácido fusídico debe considerarse caso por caso y bajo estrecha
supervisión médica.

No se recomienda el uso concomitante de ATORVASTATINA-EZETIMIBA y ácido fusídico, por lo tanto,
se puede considerar la suspensión temporal del tratamiento con ATORVASTATINA-EZETIMIBA durante
una terapia con ácido fusídico.

Enzimas hepáticas
En ensayos controlados de coadministración en pacientes tratados con ezetimiba y atorvastatina, se
han observado sucesivas elevaciones de las transaminasas (=3 veces el límite superior de normalidad
[LSN]).

Se deben realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento, y posteriormente con
carácter periódico. Los pacientes que desarrollen signos o síntomas que sugieran un daño hepático
deberán someterse a pruebas de función hepática. Los pacientes que desarrollen un aumento de los
niveles de transaminasas deberán ser controlados hasta que la(s) anomalía(s) se resuelva(n). Si
persiste un aumento de las transaminasas mayor de 3 veces el LSN, se recomienda la reducción de la
dosis de ATORVASTATINA-EZETIMIBA o su retirada.

ATORVASTATINA-EZETIMIBA se debe usar con precaución en pacientes que consuman grandes
cantidades de alcohol y/o presenten antecedentes de enfermedad hepática.

Insuficiencia hepática
Debido a que se desconocen los efectos de un aumento de exposición a ezetimiba en pacientes con
insuficiencia hepática moderada o grave, no se recomienda la administración de ATORVASTATINA-
EZETIMIBA.

Fibratos
No se ha establecido la seguridad y eficacia de ezetimiba administrada con fibratos; por tanto, no se
recomienda la administración conjunta de ATORVASTATINA-EZETIMIBA y fibratos.

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Ciclosporina
Se deberá tener precaución al iniciar el tratamiento con ATORVASTATINA-EZETIMIBA en el caso de
tratamiento con ciclosporina. Se deberán monitorizar las concentraciones de ciclosporina en los
pacientes que reciben ATORVASTATINA-EZETIMIBA y ciclosporina.

Anticoagulantes
Si ATORVASTATINA-EZETIMIBA se añade a warfarina, a otro anticoagulante cumarínico o a fluindiona,
el cociente internacional normalizado (INR) debe ser vigilado apropiadamente.

Prevención del ictus por reducción activa de los niveles de colesterol (SPARCL)
En un análisis retrospectivo de los subtipos de ictus en pacientes sin cardiopatía coronaria (CC) que
habían experimentado un ictus reciente o un ataque isquémico transitorio (AIT) se observó una mayor
incidencia de ictus hemorrágico en pacientes que habían iniciado con 80 mg de atorvastatina en
comparación con placebo. El aumento del riesgo se notó especialmente en pacientes con
antecedentes de ictus hemorrágico o infarto lacunar en el momento de incorporarse al estudio. En el
caso de estos pacientes, el balance entre los riesgos y beneficios del tratamiento con atorvastatina 80
mg es incierto, y se debe valorar cuidadosamente el riesgo potencial de ictus hemorrágico antes de
iniciar el tratamiento.

Enfermedad pulmonar intersticial
Con algunas estatinas, se han comunicado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial,
especialmente en tratamiento de larga duración. Las características que aparecen pueden incluir
disnea, tos no productiva y deterioro de la salud en general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se
sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial debe interrumpirse el
tratamiento con estatinas.

Diabetes mellitus
Algunas evidencias sugieren que las estatinas aumentan la glucosa en sangre y en algunos pacientes
en riesgo de desarrollo de diabetes, pueden producir niveles de hiperglucemia que requieran cuidados
diabéticos. Este riesgo, sin embargo, se compensa con la reducción del riesgo vascular asociado a las
estatinas, por tanto no debe ser una razón para interrumpir el tratamiento con estatinas. Los pacientes
con riesgo (glucemia en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC>30 kg/m2, triglicéridos aumentados,
hipertensión) deben ser controlados desde el punto de vista clínico y bioquímico de acuerdo con las
guías nacionales.

Precauciones Generales

Este medicamento contiene  sodio. Debe tenerse en cuenta en  los pacientes con una dieta baja en
sodio.Este  medicamento  contiene  lactosa.  Los  pacientes  con  intolerancia  hereditaria  a  galactosa
insuficiencia  de  lactosa  de  Lapp(  insuficiencia  observada  en  ciertas  poblaciones  de  Laponia)  o
malabsroción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

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5.5.

Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas
Atorvastatina, un componente de ATORVASTATINA-EZETIMIBA, se metaboliza a través del citocromo
P450 3A4 (CYP3A4) y es un sustrato de proteínas transportadoras, p. ej., el transportador de captación
en hepatocitos OATP1B1. La administración concomitante de medicamentos inhibidores de CYP3A4 o
proteínas transportadoras puede producir un incremento de las concentraciones plasmáticas de
atorvastatina y aumentar el riesgo de miopatía. Este riesgo también se puede ver incrementado con
la administración concomitante de ATORVASTATINA-EZETIMIBA y otros medicamentos que poseen la
capacidad de inducir miopatía, como los derivados del ácido fíbrico y ezetimiba.

Interacciones farmacocinéticas
ATORVASTATINA-EZETIMIBA
No se ha observado una interacción farmacocinética clínicamente significativa cuando ezetimiba se
administró junto con atorvastatina.

Efectos de otros medicamentos sobre ATORVASTATINA-EZETIMIBA

Ezetimiba

Antiácidos: la administración concomitante de antiácidos disminuyó la tasa de absorción de ezetimiba
pero no tuvo efecto sobre su biodisponibilidad. Esta disminución en la tasa de absorción no se
considera clínicamente significativa.

Colestiramina: la administración concomitante de colestiramina disminuyó el área bajo la curva (AUC)
media  de  ezetimiba  total  (ezetimiba  +  ezetimiba  glucurónido)  en  aproximadamente  un  55%.  La
reducción adicional de los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) que
se  consigue  al  añadir  ATORVASTATINA-EZETIMIBA  al  tratamiento  con  colestiramina  puede  verse
disminuida como consecuencia de esta interacción.
Ciclosporina: en un estudio realizado con ocho pacientes a los que se había realizado un trasplante
renal, que tenían un aclaramiento de creatinina de > 50 ml/min y que tomaban una dosis estable de
ciclosporina, una dosis única de 10 mg de ezetimiba aumentó 3,4 veces (intervalo de 2,3 a 7,9 veces)
el  AUC  medio  de  ezetimiba  total  en  comparación  con  una  población  control  sana,  que  estaba
recibiendo  sólo  ezetimiba,  de  otro  estudio  (n=17).  En  un  estudio  diferente,  en  un  paciente
trasplantado  renal  con  insuficiencia  renal  grave  que  recibía  ciclosporina  y  otros  múltiples
medicamentos,  se  demostró  una  exposición  12  veces  mayor  a  ezetimiba  total  comparada  con
controles concurrentes que estaban recibiendo ezetimiba sola. En un estudio cruzado de dos periodos,
en doce individuos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días con una dosis
única  de  100  mg  de  ciclosporina  en  el  día  7  provocó  un  aumento  medio  del  15%  en  el  AUC  de
ciclosporina (intervalo de descenso del 10%  hasta un aumento del 51%) comparado con una dosis
única de 100 mg de ciclosporina sola. No se ha realizado un estudio controlado sobre el efecto de
ezetimiba coadministrada en la exposición a ciclosporina en pacientes con trasplante renal. Se deberá

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tener precaución al iniciar el tratamiento con ATORVASTATINA-EZETIMIBA en el caso de tratamiento

con ciclosporina. Se deberán monitorizar las concentraciones de ciclosporina en pacientes que reciban
ATORVASTATINA-EZETIMIBA y ciclosporina.

Fibratos: la administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo aumentó las concentraciones
de ezetimiba total aproximadamente 1,5 y 1,7 veces, respectivamente. Aunque estos incrementos no
se consideran clínicamente significativos, no se recomienda la administración conjunta de
ATORVASTATINA-EZETIMIBA y fibratos.

Atorvastatina

Inhibidores de la proteína de Resistencia al Cáncer de Mama ( BCRP, por sus siglas en inlgés): la
administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de BCRP (p.je., elbasvir y grazoprevir)
puede producir un aumento de las concentarciones plasmaticas de atorvastatina y un riesgo de miopatía;
por tanto, se debe considerar un ajuste de dosis de atorvastatina dependiendo de la dosis prescrita. La
coadministración de elbasvir y grazoprevir con atorvastatina aunmenta las concentraciones plasmáticas de
atorvastatina 1,9 veces; por tanto, la dosis de ATOZET no dbe exceder de 10/20 mg al día en pacientes que
reciben concomintanteme medicamentos que contienen elbasvir o grazoprevir.

Inhibidores  de  CYP3A4:  se  ha  visto  que  los  inhibidores  potentes  de  CYP3A4  provocan  un  aumento
notable  de  las  concentraciones  de  atorvastatina.  Si  es  posible,  se  debe  evitar  la  administración
concomitante  de  inhibidores  potentes  de  CYP3A4  (p.  ej.,  ciclosporina,  telitromicina,  claritromicina,
delavirdina,  estiripentol,  ketoconazol,  voriconazol,  itraconazol,  posaconazol  e  inhibidores  de  la
proteasa del VIH, incluidos ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.). En aquellos casos
en  los  que  no  se  pueda  evitar  la  coadministración  de  estos  medicamentos  con  ATORVASTATINA-
EZETIMIBA, se deberán considerar una dosis inicial y una dosis máxima de ATORVASTATINA-EZETIMIBA
menores y se recomienda una adecuada monitorización clínica de los pacientes.

Los inhibidores moderados de CYP3A4 (p. ej., eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden
aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Se ha observado un aumento del riesgo
de miopatía asociado al uso de eritromicina en combinación con estatinas. No se han realizado
estudios de interacción que evalúen los efectos de amiodarona o verapamilo sobre atorvastatina. Se
sabe que tanto amiodarona como verapamilo inhiben la actividad de CYP3A4, y su coadministración
con ATORVASTATINA-EZETIMIBA puede causar un aumento de la exposición a atorvastatina. Por tanto,
se deberá considerar una dosis máxima menor de ATORVASTATINA-EZETIMIBA y se recomienda una
adecuada monitorización clínica de los pacientes, cuando se utilice de forma simultánea con
inhibidores moderados de CYP3A4. Se recomienda una monitorización clínica adecuada tras el inicio
del tratamiento con el inhibidor o después del ajuste de su dosis.

Inductores del citocromo P450 3A4: la administración concomitante de atorvastatina e inductores del
citocromo P450 3A4 (p. ej., efavirenz, rifampicina o hierba de San Juan) puede producir reducciones
variables  de  las  concentraciones  plasmáticas  de  atorvastatina.  Debido  al  mecanismo  dual  de
interacción  de  rifampicina  (inducción  del  citocromo  P450  3A4  e  inhibición  del  transportador  de
captación  hepático  OATP1B1),  se  recomienda  administrar  al  mismo  tiempo  ATORVASTATINA-

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EZETIMIBA y rifampicina, ya que la administración de atorvastatina posterior a la de rifampicina se ha
asociado  a  una  reducción  significativa  de  las  concentraciones  plasmáticas  de  atorvastatina.  No
obstante,  se  desconoce  el  efecto  de  rifampicina  sobre  las  concentraciones  de  atorvastatina  en
hepatocitos  y  si  no  se  puede  evitar  la  administración  concomitante,  los  pacientes  deberán  ser
cuidadosamente monitorizados en relación con la eficacia.

Inhibidores  de  proteínas  transportadoras:  los  inhibidores  de  proteínas  transportadoras  (p.  ej.
ciclosporina)  pueden  aumentar  la  exposición  sistémica  a  atorvastatina.  Se  desconoce  el  efecto  de  la
inhibición  de  los  transportadores  de  captación  en  hepatocitos  sobre  las  concentraciones  de
atorvastatina en estas células. Si no se puede evitar la administración concomitante, se recomienda una
reducción de la dosis de ATORVASTATINA-EZETIMIBA y la monitorización clínica de la eficacia.

Gemfibrozilo / derivados del ácido fíbrico: el uso de fibratos en monoterapia se asocia ocasionalmente
a acontecimientos relacionados con el músculo, incluida la rabdomiólisis. El riesgo de que aparezcan
estos acontecimientos se puede ver incrementado con el uso simultáneo de derivados del ácido fíbrico
y atorvastatina.

Ezetimiba: el uso de ezetimiba sola se asocia a acontecimientos relacionados con el músculo, incluida
la rabdomiólisis. Por tanto, el riesgo de que aparezcan estos acontecimientos puede aumentar con el
uso simultáneo de derivados de ezetimiba y atorvastatina. Se recomienda una vigilancia clínica
apropiada de estos pacientes.

Colestipol:  las  concentraciones  plasmáticas  de  atorvastatina  y  sus  metabolitos  activos  fueron
inferiores  (en  aproximadamente  un  25%)  cuando  se  administró  colestipol  simultáneamente  con
atorvastatina.  No  obstante,  los  efectos  sobre  los  lípidos  fueron  mayores  con  la  administración
conjunta de atorvastatina y colestipol que cuando cada medicamento se administró por separado.

Ácido fusídico: el riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis puede aumentar tras la administración
concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (tanto
farmacodinámica como farmacocinética, o ambas) aún no se conoce. Se han notificado casos de
rabdomiólisis (incluyendo algunos casos mortales) en los pacientes que reciben esta combinación.

Si el tratamiento con ácido fusídico sistémico es necesario, el uso de atorvastatina se debe suspender
durante toda la duración del tratamiento con ácido fusídico.

Colchicina: aunque no se hayan llevado a cabo estudios de interacción con atorvastatina y colchicina,
se han descrito casos de miopatía asociada a la administración conjunta de atorvastatina y colchicina,
y se deberá tener precaución al recetar atorvastatina con colchicina.

Boceprevir:  la  exposición  a  atorvastatina  se  vio  incrementada  cuando  se  administró  junto  con
boceprevir.  Cuando  sea  necesaria  su  coadministración  con  ATORVASTATINA-EZETIMIBA,  se  deberá
considerar  comenzar  el  tratamiento  con  la  menor  dosis  posible  de  ATORVASTATINA-EZETIMIBA,
aumentándola  hasta  obtener  el  efecto  clínico  deseado,  al  tiempo  que  se  vigila  la  seguridad  del
paciente, y sin que se supere una dosis diaria de 10/20 mg. En el caso de los pacientes en tratamiento

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Atorvastatina 10 mg + Ezetimiba 10 mg
Atorvastatina 20 mg + Ezetimiba 10 mg
Atorvastatina 40 mg + Ezetimiba 10 mg

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Efectos de ATORVASTATINA-EZETIMIBA sobre la farmacocinética de otros medicamentos

Ezetimiba

En estudios preclínicos, se ha demostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de
fármacos del citocromo P450. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente
importantes entre ezetimiba y fármacos que se conoce son metabolizados por los citocromos P450
1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la N-acetiltransferasa.

Anticoagulantes: en un estudio con veinte adultos varones sanos, la administración simultánea de
ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de warfarina
ni sobre el tiempo de protrombina. Sin embargo, ha habido informes después de la comercialización
de aumentos del cociente internacional normalizado (INR) en pacientes que tomaban ezetimiba con
warfarina o fluindiona. Si ATORVASTATINA-EZETIMIBA se añade a warfarina, a otro anticoagulante
cumarínico o a fluindiona, el INR debe ser monitorizado adecuadamente.

Atorvastatina

Digoxina: cuando se coadministraron dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina, la
concentración de digoxina en el estado de equilibrio aumentó levemente. Los pacientes tratados con
digoxina deben ser monitorizados adecuadamente.

Anticonceptivos orales: la administración conjunta de atorvastatina y un anticonceptivo oral produjo
un incremento de las concentraciones plasmáticas de noretisterona y etinilestradiol.

Warfarina:  en  un  estudio  clínico  con  pacientes  tratados  de  manera  crónica  con  warfarina,  la
administración conjunta de 80 mg al día de atorvastatina y warfarina produjo un leve descenso de
unos  1,7  segundos  en  el  tiempo  de  protrombina  durante  los  4  primeros  días  de  administración,
volviéndose a alcanzar valores normales a los 15 días de iniciado el tratamiento con atorvastatina. A
pesar  de  que  únicamente  se  han  notificado  casos  muy  excepcionales  de  interacciones  con
anticoagulantes clínicamente significativas, se deberá determinar el tiempo de protrombina antes del
inicio  del  tratamiento  con  ATORVASTATINA-EZETIMIBA  en  aquellos  pacientes  que  reciban
anticoagulantes cumarínicos, y con la suficiente frecuencia durante la fase inicial del tratamiento, con
el fin de garantizar que no se produce una alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez
que se haya documentado un tiempo de protrombina estable, los tiempos de protrombina se pueden
monitorizar  en  los  intervalos  recomendados  habitualmente  en  los  pacientes  tratados  con
anticoagulantes cumarínicos. Si se modifica la dosis de ATORVASTATINA-EZETIMIBA o si se interrumpe
el tratamiento, se deberá repetir el mismo procedimiento. El tratamiento con atorvastatina no se ha
asociado  a  hemorragias  o  cambios  en  el  tiempo  de  protrombina  en  pacientes  que  no  toman
anticoagulantes.

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Atorvastatina 10 mg + Ezetimiba 10 mg
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5.6.

Embarazo y lactancia

Mujeres potencialmente fértiles
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento.

5.6.1.  Embarazo
La  aterosclerosis  es  un  proceso  crónico  y  generalmente  la  interrupción  de  los  fármacos
hipolipemiantes  durante  el  embarazo  podría  tener  un  leve  impacto  sobre  el  riesgo  a  largo  plazo
asociado al hipercolesterolemia primario.

ATORVASTATINA-EZETIMIBA está contraindicado durante el embarazo. No se dispone de datos clínicos
sobre el uso de ATORVASTATINA-EZETIMIBA durante el embarazo.

La  administración  conjunta  de  ezetimiba  y  atorvastatina  en  ratas  gestantes  indicó  que  había  un
aumento  relacionado  con  la  combinación  en  estudio  en  el  cambio  del  esqueleto  “reducción  de  la
osificación de las esternebras” en el grupo tratado con una dosis alta de ezetimiba/atorvastatina. Este
hecho podría estar relacionado con la disminución observada en los pesos corporales de los fetos. En
conejas  gestantes  se  observó  una  baja  incidencia  de  deformidades  esqueléticas  (esternebras
fusionadas, vértebras caudales fusionadas y variación asimétrica de las esternebras).

Atorvastatina
No se ha establecido la seguridad de atorvastatina en mujeres embarazadas. No se han llevado a cabo
ensayos clínicos controlados con atorvastatina en mujeres embarazadas. Se ha informado raramente
de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los
estudios en animales han demostrado toxicidad en la reproducción.

Ezetimiba
No se dispone de datos clínicos sobre el uso de ezetimiba durante el embarazo.

5.6.2.  Lactancia
ATORVASTATINA-EZETIMIBA está contraindicado durante la lactancia. Debido a la posibilidad de que
se  produzcan  reacciones  adversas  graves,  las  mujeres  que  reciben  ATORVASTATINA-EZETIMIBA  no
deben dar el pecho. Los estudios realizados en ratas han demostrado que ezetimiba se secreta en la
leche materna. En ratas, la concentración plasmática de  atorvastatina y sus metabolitos activos es
similar  a  la  de  la  leche.  Se  desconoce  si  los  principios  activos  de  ATORVASTATINA-EZETIMIBA  se
secretan en la leche materna humana.

5.6.3. Fertilidad
No se han llevado a cabo estudios de fertilidad con ATORVASTATINA-EZETIMIBA.

Atorvastatina

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En los estudios en animales, atorvastatina no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad masculina ni
femenina.

Ezetimiba
Ezetimiba no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad de ratas macho o hembra.

5.7.

Efectos sobre la habilidad para conducir y operar maquinaria

ATORVASTATINA-EZETIMIBA tiene un efecto inapreciable sobre la capacidad para conducir y utilizar
máquinas. No obstante, al conducir o utilizar máquinas, se debe tener en cuenta que se han notificado
mareos.

5.8.

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad
ATORVASTATINA-EZETIMIBA (o la coadministración de ezetimiba y atorvastatina equivalente a
ATORVASTATINA-EZETIMIBA) se ha evaluado con respecto a la seguridad en más de 2.400 pacientes
en 7 ensayos clínicos.

Tabla de reacciones adversas
Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes >1/100, <1/10); poco frecuentes
(>1/1.000, <1/100); raras (>1/10.000, <1/1.000); y muy raras (<1/10.000).

ATORVASTATINA-EZETIMIBA
Clasificación por órganos y
sistemas

Reacciones adversas

Frecuencia

Infecciones e infestaciones

Gripe

Poco
frecuentes

Trastornos psiquiátricos

Depresión; insomnio; trastornos del sueño

Poco
frecuentes

Trastornos

del

sistema

nervioso

Mareos; disgeusia; cefalea; parestesia

Poco
frecuentes

Trastornos cardiacos

Bradicardia sinusal

Poco
frecuentes

Trastornos vasculares

Sofocos

Poco
frecuentes

Trastornos

respiratorios,

torácicos y mediastínicos

Disnea

Poco
frecuentes

Trastornos
gastrointestinales

Diarrea

Frecuentes

Molestias abdominales; distensión abdominal;
dolor abdominal; dolor en la parte inferior del
abdomen; dolor en la parte superior del abdomen;

Poco
frecuentes

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estreñimiento; dispepsia; flatulencia; deposiciones
frecuentes;

gastritis;

náuseas;

molestias

estomacales

Trastornos de la piel y del
tejido subcutáneo

Acné; urticaria

Poco
frecuentes

Trastornos
musculoesqueléticos y del
tejido conjuntivo

Mialgia

Frecuentes

Artralgia; dolor de espalda; fatiga muscular;
espasmos musculares; debilidad muscular; dolor en
las extremidades

Poco
frecuentes

Trastornos

generales

alteraciones en el lugar de
administración

Astenia; fatiga; malestar general; edema

Poco
frecuentes

Exploraciones
complementarias:

Aumento de ALT y/o AST; aumento de la fosfatasa
alcalina,  aumento  de  la  creatina  cinasa  (CK)
sanguínea,  aumento  de  la  gamma  glutamil
transferasa;  aumento  de  las  enzimas  hepáticas;
prueba de función hepática anormal; aumento de
peso

Poco
frecuentes

Valores de laboratorio
En ensayos clínicos controlados, la incidencia de elevaciones clínicamente importantes en las
transaminasas séricas (ALT y/o AST >3 x LSN, consecutivas) fue del 0,6% para los pacientes tratados
con ATORVASTATINA-EZETIMIBA. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas, no asociadas
con colestasis, y volvieron a los valores basales espontáneamente o después de discontinuar el
tratamiento.

Experiencia postcomercialización y en ensayos clínicos
Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido notificadas en el uso después de la
comercialización con ATORVASTATINA-EZETIMIBA o durante los ensayos clínicos o durante su uso
después de la comercialización con ezetimiba o atorvastatina:

Infecciones e infestaciones: nasofaringitis

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: trombocitopenia

Trastornos del sistema inmunitario: hipersensibilidad, que incluye anafilaxia, angioedema, erupción
cutánea y urticaria

Trastornos del metabolismo y la nutrición: disminución del apetito; anorexia; hiperglucemia;
hipoglucemia

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Trastornos psiquiátricos: pesadillas

Trastornos del sistema nervioso: hipoestesia; amnesia; neuropatía periférica

Trastornos oculares: visión borrosa; alteración de la visión

Trastornos del oído y del laberinto: acúfenos; pérdida de audición

Trastornos vasculares: hipertensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: tos; dolor faringolaríngeo; epistaxis

Trastornos gastrointestinales: pancreatitis; reflujo gastroesofágico; eructos; vómitos; boca seca

Trastornos hepatobiliares: hepatitis; colelitiasis; colecistitis; colestasis; insuficiencia hepática mortal
y no mortal

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: alopecia; erupción cutánea; prurito; eritema
multiforme; edema angioneurótico; dermatitis bullosa que incluye eritema multiforme, síndrome de
Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: miopatía/rabdomiólisis; dolor de cuello;
inflamación articular; miositis; miopatía necrosante inmunomediada (frecuencia no conocida)

Trastornos del aparato reproductor y de la mama: ginecomastia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: dolor en el pecho; dolor; edema
periférico; pirexia

Exploraciones complementarias: análisis de orina positivo para leucocitos

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos: tendonopatía, en
ocasiones complicada por una ruptura

Se han notificado los siguientes acontecimientos adversos asociados al uso de algunas estatinas:

• Disfunción sexual
• Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con tratamiento a
largo plazo
• Diabetes mellitus: la frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo
(glucemia en ayunas =5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, aumento de los triglicéridos o antecedentes
de hipertensión)

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5.9.

Sobredosis

ATORVASTATINA-EZETIMIBA
En caso de producirse sobredosis, deben emplearse medidas sintomáticas y de soporte. Se deberán
realizar pruebas de función hepática y controlar los niveles séricos de CK.

Ezetimiba
En  ensayos  clínicos,  la  administración  de  50  mg/día  de  ezetimiba  a  15  sujetos  sanos  durante  un
periodo de  hasta 14 días ó 40 mg/día a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria durante un
periodo  de  hasta  56  días  fue  por  lo  general  bien  tolerada.  Se  han  comunicado  algunos  casos  de
sobredosis;  la  mayoría  no  se  han  asociado  con  experiencias  adversas.  Las  reacciones  adversas
comunicadas no han sido graves. En animales, no se observó toxicidad después de la administración
de dosis orales únicas de 5.000 mg/kg de ezetimiba en ratas y ratones y 3.000 mg/kg en perros.

Atorvastatina
Debido a la elevada unión de atorvastatina a las proteínas plasmáticas, no se prevé que la hemodiálisis
aumente significativamente el aclaramiento de atorvastatina.

6. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

6.1.

Propiedades farmacodinámicas

ATORVASTATINA-EZETIMIBA (ezetimiba/atorvastatina) es un hipolipemiante que inhibe
selectivamente la absorción intestinal del colesterol y esteroles vegetales relacionados e inhibe la
síntesis endógena del colesterol.

Mecanismo de acción
ATORVASTATINA-EZETIMIBA
El colesterol plasmático se deriva de la absorción intestinal y de la síntesis endógena.
ATORVASTATINA-EZETIMIBA contiene ezetimiba y atorvastatina, dos compuestos hipolipemiantes con
mecanismos de acción complementarios. ATORVASTATINA-EZETIMIBA reduce las cifras elevadas de
colesterol total (C-total), C-LDL, apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos (TG) y colesterol no asociado
a lipoproteínas de alta densidad (C-no HDL) y aumenta el colesterol asociado a lipoproteínas de alta
densidad (C-HDL) a través de la doble inhibición de la absorción y la síntesis del colesterol.

Ezetimiba
Ezetimiba  inhibe  la  absorción  intestinal  del  colesterol.  Ezetimiba  es  activo  por  vía  oral  y  tiene  un
mecanismo de  acción que difiere  del de otras clases de  reductores del colesterol (p. ej., estatinas,
secuestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados del ácido fíbrico y estanoles vegetales). La diana
molecular  de  ezetimiba  es  el  transportador  de  esterol,  el  Niemann-Pick  C1-Like  1  (NPC1L1),
responsable de la captación intestinal de colesterol y fitoesteroles.

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Ezetimiba se localiza en las microvellosidades del intestino delgado e inhibe la absorción del colesterol,
dando lugar a una disminución del transporte de colesterol intestinal al hígado; las estatinas reducen
la síntesis del colesterol en el hígado y al unirse estos mecanismos diferentes se produce una reducción
complementaria del colesterol. En un ensayo clínico de 2 semanas de duración en 18 pacientes con
hipercolesterolemia, ezetimiba inhibió la absorción del colesterol intestinal en un 54%, en
comparación con placebo.

Se realizaron una serie de estudios preclínicos para determinar la selectividad de ezetimiba para
inhibir la absorción del colesterol. Ezetimiba inhibió la absorción del colesterol marcado con C14 sin
que se produjeran efectos sobre la absorción de los triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares,
progesterona, etinilestradiol o las vitaminas liposolubles A y D.

Atorvastatina
Atorvastatina es un inhibidor competitivo selectivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante
responsable de la conversión de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A a mevalonato, un precursor de
los esteroles, incluido el colesterol. En el hígado, los triglicéridos y el colesterol se incorporan a las
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y se liberan al plasma para su distribución a los tejidos
periféricos. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) se forman a partir de las VLDL y se catabolizan
fundamentalmente a través del receptor de alta afinidad para las LDL (receptor de LDL).

Atorvastatina disminuye las concentraciones séricas del colesterol plasmático y de las lipoproteínas
inhibiendo la HMG-CoA reductasa y posteriormente la biosíntesis de colesterol en el hígado, e
incrementa el número de receptores hepáticos de LDL en la superficie celular para intensificar la
captación y el catabolismo de LDL.

Atorvastatina reduce la producción de LDL y el número de partículas de LDL. Atorvastatina produce
un incremento profundo y sostenido de la actividad del receptor de LDL que se añade a un cambio
beneficioso en la calidad de las partículas de LDL circulantes. Atorvastatina es eficaz a la hora de
reducir el C-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, una población que
habitualmente no ha respondido a los medicamentos hipolipemiantes.

En un estudio de dosis respuesta, se ha observado que atorvastatina reduce las concentraciones de C-
total (30% - 46%), C-LDL (41% - 61%), apolipoproteína B (34% - 50%) y triglicéridos (14% - 33%), al
tiempo  que  produce  aumentos  variables  de  C-HDL  y  apolipoproteína  A1.  Estos  resultados  son
aplicables  a  pacientes  con  hipercolesterolemia  familiar  heterocigota,  formas  no  familiares  de
hipercolesterolemia  e  hiperlipidemia  mixta,  incluidos  los  pacientes  con  diabetes  mellitus  no
dependiente de insulina.

Eficacia clínica y seguridad
En estudios clínicos controlados, ATORVASTATINA-EZETIMIBA redujo significativamente las cifras de
C-total, C-LDL, Apo B y TG, e incrementó el C-HDL en pacientes con hipercolesterolemia.

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6.2.

Propiedades farmacocinéticas

ATORVASTATINA-EZETIMIBA
Se ha demostrado que ATORVASTATINA-EZETIMIBA es bioequivalente a la coadministración de las
dosis correspondientes de los comprimidos de ezetimiba y atorvastatina.

Absorción
ATORVASTATINA-EZETIMIBA
Los efectos de una comida rica en grasas sobre la farmacocinética de ezetimiba y atorvastatina cuando
se administran como comprimidos de ATORVASTATINA-EZETIMIBA son comparables a los descritos
para los comprimidos individuales.

Ezetimiba

Después de la administración oral, ezetimiba se absorbe rápidamente y es conjugado intensamente a
un glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimiba-glucurónido). Las concentraciones
plasmáticas máximas (Cmáx) medias se produjeron en el plazo de 1 a 2 horas en el caso de ezetimiba-
glucurónido y de 4 a 12 horas en el de ezetimiba. La biodisponibilidad absoluta de ezetimiba no puede
determinarse ya que el compuesto es prácticamente insoluble en el medio acuoso adecuado para
inyección.

La administración concomitante de alimentos (alimentos con alto contenido graso o sin grasa) no tuvo
efecto sobre la biodisponibilidad oral de ezetimiba cuando se administró en forma de comprimidos de
10 mg.

Atorvastatina
Atorvastatina se absorbe rápidamente después de su administración oral; la concentración plasmática

máxima (Cmax) se alcanza en el plazo de 1 a 2 horas. El grado de absorción aumenta en proporción a la
dosis  de  atorvastatina.  Tras  la  administración  oral,  la  biodisponibilidad  de  los  comprimidos  de
atorvastatina  recubiertos  con  película  es  del  95%  al  99%  en  comparación  con  la  solución  oral.  La
biodisponibilidad  absoluta  de  atorvastatina  es  de  aproximadamente  el  12%  y  la  disponibilidad
sistémica de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente el 30%. Esta
baja disponibilidad sistémica se atribuye al aclaramiento presistémico en la mucosa gastrointestinal
y/o al metabolismo hepático de primer paso.

Distribución
Ezetimiba
Ezetimiba y ezetimiba-glucurónido se unen en un 99,7% y un 88 a 92% a las proteínas plasmáticas
humanas, respectivamente.

Atorvastatina

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El volumen medio de distribución de atorvastatina es aproximadamente 381 L. Atorvastatina se une a
proteínas plasmáticas en =98%.

Biotransformación
Ezetimiba
Ezetimiba  se  metaboliza  principalmente  en  el  intestino  delgado  y  el  hígado  mediante  conjugación
glucurónida (una reacción de fase II) con posterior excreción biliar. En todas las especies evaluadas se
ha  observado  un  metabolismo  oxidativo  mínimo  (una  reacción  de  fase  I).  Ezetimiba  y  ezetimiba-
glucurónido son los principales compuestos derivados del fármaco detectados en el plasma, los cuales
constituyen  aproximadamente  del  10  al  20%  y  del  80  al  90%  del  fármaco  total  en  plasma,
respectivamente. Tanto ezetimiba como ezetimiba-glucurónido se eliminan lentamente  del plasma
con evidencia de una importante circulación enterohepática. La semivida de ezetimiba y ezetimiba-
glucurónido es de aproximadamente 22 horas.

Atorvastatina
Atorvastatina es metabolizada por el citocromo P450 3A4 a derivados orto- y parahidroxilados y a
diversos productos de la beta-oxidación. Además de utilizar otras rutas metabólicas, estos productos
se metabolizan posteriormente por glucuronidación. In vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa
por parte de los metabolitos orto- y parahidroxilados es equivalente a la de atorvastatina.
Aproximadamente el 70% de la actividad inhibitoria circulante de la HMG-CoA reductasa se atribuye
a los metabolitos activos.

Eliminación
Ezetimiba
Tras la administración oral de ezetimiba marcado con C14 (20 mg) a humanos, ezetimiba total supuso
aproximadamente un 93% de la radiactividad total en el plasma. Aproximadamente un 78% y un 11%
de la radiactividad administrada se recuperaron en las heces y la orina, respectivamente, durante un
periodo de recogida de 10 días. Después de 48 horas, no hubo niveles detectables de radiactividad en
el plasma.

Atorvastatina
Atorvastatina  se  elimina  fundamentalmente  por  la  bilis  tras  el  metabolismo  hepático  y/o
extrahepático.  No  obstante,  el  medicamento  no  parece  sufrir  una  circulación  enterohepática
significativa.  La  semivida  de  eliminación  plasmática  media  de  atorvastatina  en  humanos  es  de
aproximadamente 14 horas. La semivida de la actividad inhibitoria para la HMG-CoA reductasa es de
aproximadamente 20-30 horas, debido a la contribución de los metabolitos activos.

Población pediátrica
Ezetimiba
La absorción y el metabolismo de ezetimiba son similares en niños y adolescentes (10 a 18 años) y
adultos. Basándose en ezetimiba total, no hay diferencias farmacocinéticas entre adolescentes y

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adultos. No se dispone de datos farmacocinéticos en la población pediátrica menor de 10 años. La
experiencia clínica en pacientes pediátricos y adolescentes (con edades entre 9 y 17 años) se limita a
pacientes con HFoH o sitosterolemia.

Atorvastatina
En un estudio abierto de 8 semanas, pacientes pediátricos (de edades comprendidas entre 6 y 17 años)
en el estadio 1 de Tanner (N=15) y en el estadio 2 de Tanner (N=24) con hipercolesterolemia familiar
heterocigota  y  una  concentración  basal  de  C-LDL  =  4  mmol/l  fueron  tratados  con  comprimidos
masticables de 5 ó 10 mg de atorvastatina o comprimidos recubiertos con película de 10 ó 20 mg de
atorvastatina una vez al día, respectivamente. El peso corporal fue la única covariable significativa en
el  modelo  farmacocinético  poblacional  de  atorvastatina.  El  aclaramiento  oral  aparente  de
atorvastatina  en  los  pacientes  pediátricos  fue  similar  al  de  los  adultos  cuando  se  extrapoló
alométricamente por peso corporal. Se observaron disminuciones sistemáticas de C-LDL y CT dentro
del intervalo de las exposiciones a atorvastatina y o-hidroxiatorvastatina.

Pacientes de edad avanzada
Ezetimiba
Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total fueron unas 2 veces más altas en los pacientes de
edad avanzada (> 65 años) que en los jóvenes (18 a 45 años). La reducción del C-LDL y el perfil de
seguridad son comparables entre pacientes ancianos y jóvenes tratados con ezetimiba.

Atorvastatina
Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos son mayores en los sujetos
ancianos sanos que en los adultos jóvenes, mientras que los efectos sobre los lípidos fueron
comparables a los observados en las poblaciones de pacientes más jóvenes.

Insuficiencia hepática
Ezetimiba
Después de una dosis única de 10 mg de ezetimiba, el AUC medio de ezetimiba total aumentó en
aproximadamente 1,7 veces en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh 5
ó 6), en comparación con los sujetos sanos. En un estudio de dosis múltiples durante 14 días (10 mg al
día) en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación Child-Pugh 7 a 9), el AUC medio de
ezetimiba total aumentó aproximadamente 4 veces el día 1 y el día 14 en comparación con los sujetos
sanos. No es preciso realizar ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Debido
a los efectos desconocidos de un aumento de exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia
hepática moderada o grave (puntuación Child-Pugh >9), no se recomienda el uso de ezetimiba en estos
pacientes.

Atorvastatina

Monografía de producto

Departamento Médico y Regulatorio

Atorvastatina 10 mg + Ezetimiba 10 mg
Atorvastatina 20 mg + Ezetimiba 10 mg
Atorvastatina 40 mg + Ezetimiba 10 mg

Comprimidos

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Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos se encuentran
notablemente incrementadas (aproximadamente 16 veces la Cmax y 11 veces el AUC) en pacientes con
hepatopatía alcohólica crónica (Child-Pugh B).

Insuficiencia renal
Ezetimiba
Después de una dosis única de 10 mg de ezetimiba en pacientes con nefropatía grave (n=8; CrCl media
< 30 ml/min/1,73 m2), el AUC medio de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,5 veces, en
comparación con sujetos sanos (n=9).

Un paciente adicional de este estudio (al que se había realizado un trasplante renal y que recibía
múltiples medicamentos, incluida ciclosporina) mostró una exposición a ezetimiba total 12 veces
mayor.

Atorvastatina
La enfermedad renal no afecta ni a las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos
activos ni a sus efectos sobre los lípidos.

Género
Ezetimiba
Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son ligeramente mayores (aproximadamente 20%)
en mujeres que en hombres. La reducción del C-LDL y el perfil de seguridad son comparables entre
hombres y mujeres tratadas con ezetimiba.

Atorvastatina
Las concentraciones de atorvastatina y sus metabolitos activos en mujeres difieren de las observadas
en hombres (mujeres: la Cmax es aproximadamente un 20% mayor y el AUC es aproximadamente un
10% inferior). Estas diferencias no tuvieron ninguna relevancia clínica, en consecuencia, no existen
diferencias clínicamente significativas respecto a los efectos sobre los lípidos entre hombres y
mujeres.

Polimorfismo de SLCO1B1
Atorvastatina En la captación hepática de todos los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida
atorvastatina, interviene el trasportador OATP1B1. En pacientes con polimorfismo de SLCO1B1 existe
el riesgo de que se produzca un aumento de la exposición a atorvastatina, que puede conducir a un
incremento del riesgo de rabdomiólisis. El polimorfismo del gen que codifica el OATP1B1 (SLCO1B1
c.521CC) se asocia a un incremento de 2,4 veces de la exposición a atorvastatina (AUC) con respecto
a las personas que no presentan esta variante genotípica (c.521TT). Puede que en estos pacientes
también exista un bloqueo genético de la captación hepática de atorvastatina. Se desconocen las
posibles consecuencias para la eficacia.

Monografía de producto

Departamento Médico y Regulatorio

Atorvastatina 10 mg + Ezetimiba 10 mg
Atorvastatina 20 mg + Ezetimiba 10 mg
Atorvastatina 40 mg + Ezetimiba 10 mg

Comprimidos

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7. CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS

7.1.

Incompatibilidades

No aplicable.

7.2.

Vida útil de almacenamiento

24 meses

7.3.

Precauciones especiales para el almacenamiento

Conservar a una temperatura no mayor a 30°C.

7.4.

Naturaleza y material del contenedor

Blister de Aluminio Base + Aluminio Impreso.

7.5.

Instrucciones para el uso y manipulación

Producto de uso delicado, adminístrese por prescripción y bajo vigilancia médica.
Todo medicamento debe conservarse fuera del alcance de los niños.

8. PRESENTACIONES
Cajas con 14 y 28 comprimidos
Muestra medica: caja por 2 comprimidos

9. REFERENCIAS
• Sweetman S. Martindale The Complete Drug Reference. 36a ed. Gran Bretaña: Pharmaceutical

Press; 2009. Pp 1218, 1284.

• Agencia española de medicamentos y productos sanitarios. Ficha técnica atorvastatina con

ezetimibe.https://www.aemps.gob.es/cima/dochtml/ft/79225/FichaTecnica_79225.html
Consultado el 25 de agosto del 2016.